Abstract The use of spoken and written language is a capacity that is unique to humans. Individual differences in reading- and language-related skills are influenced by genetic variation, with twin-based heritability estimates of 30-80%, depending on the trait. The relevant genetic architecture is complex, heterogeneous, and multifactorial, and yet to be investigated with well-powered studies. Here, we present a multicohort genome-wide association study (GWAS) of five traits assessed individually using psychometric measures: word reading, nonword reading, spelling, phoneme awareness, and nonword repetition, with total sample sizes ranging from 13,633 to 33,959 participants aged 5-26 years (12,411 to 27,180 for those with European ancestry, defined by principal component analyses). We identified a genome-wide significant association with word reading (rs11208009, p=1.098 × 10 −8 ) independent of known loci associated with intelligence or educational attainment. All five reading-/language-related traits had robust SNP-heritability estimates (0.13–0.26), and genetic correlations between them were modest to high. Using genomic structural equation modelling, we found evidence for a shared genetic factor explaining the majority of variation in word and nonword reading, spelling, and phoneme awareness, which only partially overlapped with genetic variation contributing to nonword repetition, intelligence and educational attainment. A multivariate GWAS was performed to jointly analyse word and nonword reading, spelling, and phoneme awareness, maximizing power for follow-up investigation. Genetic correlation analysis of multivariate GWAS results with neuroimaging traits identified association with cortical surface area of the banks of the left superior temporal sulcus, a brain region with known links to processing of spoken and written language. Analysis of evolutionary annotations on the lineage that led to modern humans showed enriched heritability in regions depleted of Neanderthal variants. Together, these results provide new avenues for deciphering the biological underpinnings of these uniquely human traits.

Abstract Pedigree-based analyses of intelligence have reported that genetic differences account for 50-80% of the phenotypic variation. For personality traits these effects are smaller, with 34-48% of the variance being explained by genetic differences. However, molecular genetic studies using unrelated individuals typically report a heritability estimate of around 30% for intelligence and between 0% and 15% for personality variables. Pedigree-based estimates and molecular genetic estimates may differ because current genotyping platforms are poor at tagging causal variants, variants with low minor allele frequency, copy number variants, and structural variants. Using ∼20 000 individuals in the Generation Scotland family cohort genotyped for ∼700 000 single nucleotide polymorphisms (SNPs), we exploit the high levels of linkage disequilibrium (LD) found in members of the same family to quantify the total effect of genetic variants that are not tagged in GWASs of unrelated individuals. In our models, genetic variants in low LD with genotyped SNPs explain over half of the genetic variance in intelligence, education, and neuroticism. By capturing these additional genetic effects our models closely approximate the heritability estimates from twin studies for intelligence and education, but not for neuroticism and extraversion. We then replicated our finding using imputed molecular genetic data from unrelated individuals to show that ∼50% of differences in intelligence, and ∼40% of the differences in education, can be explained by genetic effects when a larger number of rare SNPs are included. From an evolutionary genetic perspective, a substantial contribution of rare genetic variants to individual differences in intelligence and education is consistent with mutation-selection balance.

Frailty is a complex trait. Twin studies and high-powered Genome Wide Association Studies conducted in the UK Biobank have demonstrated a strong genetic basis of frailty. The present study utilized summary statistics from a Genome Wide Association Study on the Frailty Index to create and test the predictive power of frailty polygenic risk scores (PRS) in two independent samples - the Lothian Birth Cohort 1936 (LBC1936) and the English Longitudinal Study of Ageing (ELSA) aged 67-84 years. Multiple regression models were built to test the predictive power of frailty PRS at five time points. Frailty PRS significantly predicted frailty, measured via the FI, at all-time points in LBC1936 and ELSA, explaining 2.1% (β = 0.15, 95%CI, 0.085-0.21) and 1.8% (β = 0.14, 95%CI, 0.10-0.17) of the variance, respectively, at age ~ 68/ ~ 70 years (p < 0.001). This work demonstrates that frailty PRS can predict frailty in two independent cohorts, particularly at early ages (~ 68/ ~ 70). PRS have the potential to be valuable instruments for identifying those at risk for frailty and could be important for controlling for genetic confounders in epidemiological studies.

Purpose The aim of this study is to establish which specific cognitive abilities are phenotypically related to reading skill in adolescence and determine whether this phenotypic correlation is explained by polygenetic overlap.

DNA methylation, which is modulated by both genetic factors and environmental exposures, may offer a unique opportunity to discover novel biomarkers of disease-related brain phenotypes, even when measured in other tissues than brain, such as blood. A few studies of small sample sizes have revealed associations between blood DNA methylation and neuropsychopathology, however, large-scale epigenome-wide association studies (EWAS) are needed to investigate the utility of DNA methylation profiling as a peripheral marker for the brain. Here, in an analysis of eleven international cohorts, totalling 3,337 individuals, we report epigenome-wide meta-analyses of blood DNA methylation with volumes of the hippocampus, thalamus and nucleus accumbens (NAcc) -three subcortical regions selected for their associations with disease and heritability and volumetric variability. Analyses of individual CpGs revealed genome-wide significant associations with hippocampal volume at two loci. No significant associations were found for analyses of thalamus and nucleus accumbens volumes. CpG sites associated with hippocampus volume were significantly enriched within cancer-related genes and within regulatory elements containing the transcriptionally repressive histone H3K27 tri-methylation mark that is vital for stem cell fate specification. Cluster-based analyses revealed additional differentially methylated regions (DMRs) associated with hippocampal volume. DNA methylation at these loci affected expression of proximal genes involved in in learning and memory, stem cell maintenance and differentiation, fatty acid metabolism and type-2 diabetes. These DNA methylation marks, their interaction with genetic variants and their impact on gene expression offer new insights into the relationship between epigenetic variation and brain structure and may provide the basis for biomarker discovery in neurodegeneration and neuropsychiatric conditions.

Hemispheric asymmetry is a cardinal feature of human brain organization. Altered brain asymmetry has also been linked to some cognitive and neuropsychiatric disorders. Here the ENIGMA consortium presents the largest ever analysis of cerebral cortical asymmetry and its variability across individuals. Cortical thickness and surface area were assessed in MRI scans of 17,141 healthy individuals from 99 datasets worldwide. Results revealed widespread asymmetries at both hemispheric and regional levels, with a generally thicker cortex but smaller surface area in the left hemisphere relative to the right. Regionally, asymmetries of cortical thickness and/or surface area were found in the inferior frontal gyrus, transverse temporal gyrus, parahippocampal gyrus, and entorhinal cortex. These regions are involved in lateralized functions, including language and visuospatial processing. In addition to population-level asymmetries, variability in brain asymmetry was related to sex, age, and brain size (indexed by intracranial volume). Interestingly, we did not find significant associations between asymmetries and handedness. Finally, with two independent pedigree datasets (N = 1,443 and 1,113, respectively), we found several asymmetries showing modest but highly reliable heritability. The structural asymmetries identified, and their variabilities and heritability provide a reference resource for future studies on the genetic basis of brain asymmetry and altered laterality in cognitive, neurological, and psychiatric disorders.

Gene expression varies across the brain. This spatial patterning denotes specialised support for particular brain functions. However, the way that a given gene9s expression fluctuates across the brain may be governed by general rules that apply to many other genes, too. Quantifying those patterns of spatial covariation would offer insights into the molecular characteristics of brain areas supporting, for example, complex cognitive functions. Here, we use principal component analysis to separate general and unique gene regulatory associations with cortical substrates of cognition. We find that the region-to-region variation in cortical expression profiles of 8235 genes covaries across two major principal components : gene ontology analysis suggests these dimensions are characterised by downregulation and upregulation of cell-signalling/modification and transcription factors. We validate these patterns out-of-sample and across different data processing choices. Brain regions more strongly implicated in general cognitive functioning (g; 3 cohorts, total meta-analytic N = 39,519) tend to be more balanced between downregulation and upregulation of both major components (indicated by regional component scores). We then identify a further 41 genes as candidate cortical spatial correlates of g, beyond the patterning of the two major components (absolute standardized beta range = 0.15 to 0.53). Many of the genes have been previously associated with clinical neurodegenerative and psychiatric disorders, or with other health-related phenotypes. The results provide insights into the cortical organisation of gene expression and its association with individual differences in cognitive functioning.

Rhythm and language-related traits are phenotypically correlated, but their genetic overlap is largely unknown. Here, we leveraged two large-scale genome-wide association studies performed to shed light on the shared genetics of rhythm (N=606,825) and dyslexia (N=1,138,870). Our results reveal an intricate shared genetic and neurobiological architecture, and lay groundwork for resolving longstanding debates about the potential co-evolution of human language and musical traits.

Neuroticism is a personality trait of fundamental importance for psychological wellbeing and public health. It is strongly associated with major depressive disorder (MDD) and several other psychiatric conditions. Although neuroticism is heritable, attempts to identify the alleles involved in previous studies have been limited by relatively small sample sizes and heterogeneity in the measurement of neuroticism. Here we report a genome-wide association study of neuroticism in 91,370 participants of the UK Biobank cohort and a combined meta-analysis which includes a further 6,659 participants from the Generation Scotland Scottish Family Health Study (GS:SFHS) and 8,687 participants from a QIMR Berghofer Medical Research Institute (QIMR) cohort. All participants were assessed using the same neuroticism instrument, the Eysenck Personality Questionnaire-Revised (EPQ-R-S) Short Form Neuroticism scale. We found a SNP-based heritability estimate for neuroticism of approximately 15% (SE = 0.7%). Meta-analysis identified 9 novel loci associated with neuroticism. The strongest evidence for association was at a locus on chromosome 8 (p = 1.5x10-15) spanning 4 Mb and containing at least 36 genes. Other associated loci included interesting candidate genes on chromosome 1 (GRIK3, glutamate receptor ionotropic kainate 3), chromosome 4 (KLHL2, Kelch-like protein 2), chromosome 17 (CRHR1, corticotropin-releasing hormone receptor 1 and MAPT, microtubule-associated protein Tau), and on chromosome 18 (CELF4, CUGBP elav-like family member 4). We found no evidence for genetic differences in the common allelic architecture of neuroticism by sex. By comparing our findings with those of the Psychiatric Genetics Consortia, we identified a strong genetic correlation between neuroticism and MDD (0.64) and a less strong but significant genetic correlation with schizophrenia (0.22), although not with bipolar disorder. Polygenic risk scores derived from the primary UK Biobank sample captured about 1% of the variance in neuroticism in independent samples. Overall, our findings confirm a polygenic basis for neuroticism and substantial shared genetic architecture between neuroticism and MDD. The identification of 9 new neuroticism-associated loci will drive forward future work on the neurobiology of neuroticism and related phenotypes.

Autosomal variants have successfully been associated with trait neuroticism in genome-wide analysis of adequately-powered samples. But such studies have so far excluded the X chromosome from analysis. Here, we report genetic association analyses of X chromosome and XY pseudoautosomal single nucleotide polymorphisms (SNPs) and trait neuroticism using UK Biobank samples (N = 405,274). Significant association was found with neuroticism on the X chromosome for 204 markers found within three independent loci (a further 783 were suggestive). Most of these significant neuroticism-related X chromosome variants were located in intergenic regions (n = 713). Involvement of HS6ST2, which has been previously associated with sociability behaviour in the dog, was supported by single SNP and gene-based tests. We found that the amino acid and nucleotide sequences are highly conserved between dogs and humans. From the suggestive X chromosome variants, there were 19 nearby genes which could be linked to gene ontology information. Molecular function was primarily related to binding and catalytic activity; notable biological processes were cellular and metabolic, and nucleic acid binding and transcription factor protein classes were most commonly involved. X-variant heritability of neuroticism was estimated at 0.34% (SE = 0.07). A polygenic X-variant score created in an independent sample (maximum N ≈ 7300) did not predict significant variance in neuroticism, psychological distress, or depressive disorder. We conclude that the X chromosome harbours significant variants influencing neuroticism, and might prove important for other quantitative traits and complex disorders.