Abstract Defining reference models for population variation, and the ability to study individual deviations is essential for understanding inter-individual variability and its relation to the onset and progression of medical conditions. In this work, we assembled a reference cohort of neuroimaging data from 82 sites (N=58,836; ages 2-100) and use normative modeling to characterize lifespan trajectories of cortical thickness and subcortical volume. Models are validated against a manually quality checked subset (N=24,354) and we provide an interface for transferring to new data sources. We showcase the clinical value by applying the models to a transdiagnostic psychiatric sample (N=1,985), showing they can be used to quantify variability underlying multiple disorders whilst also refining case-control inferences. These models will be augmented with additional samples and imaging modalities as they become available. This provides a common reference platform to bind results from different studies and ultimately paves the way for personalized clinical decision making.

Abstract Brain morphology has been shown to be highly heritable, yet only a small portion of the heritability is explained by the genetic variants discovered so far. Here we exploit the distributed nature of genetic effects across the brain and apply the Multivariate Omnibus Statistical Test (MOSTest) to genome-wide association studies (GWAS) of vertex-wise structural magnetic resonance imaging (MRI) cortical measures from N=35,657 participants in the UK Biobank. We identified 695 loci for cortical surface area and 539 for cortical thickness, in total 780 unique genetic loci associated with cortical morphology. This reflects an approximate 10-fold increase compared to the commonly applied univariate GWAS methods. Power analysis indicates that applying MOSTest to vertex-wise structural MRI data triples the effective sample size compared to conventional univariate GWAS approaches. Functional follow up including gene-based analyses implicate 10% of all protein-coding genes and point towards pathways involved in neurogenesis and cell differentiation.

Abstract Background Cerebral myeloarchitecture shows substantial development across childhood and adolescence, and aberrations in these trajectories are relevant for a range of mental disorders. Differential myelination between intracortical and subjacent white matter can be approximated using signal intensities in T1-weighted magnetic resonance images (MRI). Methods To test the sensitivity of gray/white matter contrast (GWC) to age and individual differences in psychopathology and general cognitive ability in youth (8-23 years), we formed data-driven psychopathology and cognitive components using a large population-based sample, the Philadelphia Neurodevelopmental Cohort (PNC) (n=6487, 52% females). We then tested for associations with regional GWC defined by an independent component analysis (ICA) in a subsample with available MRI data (n=1467, 53% females). Results The analyses revealed a global GWC component, which showed an age-related decrease from late childhood and across adolescence. In addition, we found regional anatomically meaningful components with differential age associations explaining variance beyond the global component. When accounting for age and sex, both higher symptom levels of anxiety or prodromal psychosis and lower cognitive ability were associated with higher GWC in insula and cingulate cortices and with lower GWC in pre- and postcentral cortices. We also found several additional regional associations with anxiety, prodromal psychosis and cognitive ability. Conclusion Independent modes of GWC variation are sensitive to global and regional brain developmental processes, possibly related to differences between intracortical and subjacent white matter myelination, and individual differences in regional GWC are associated with both mental health and general cognitive functioning.

ABSTRACT The folding of the human cerebral cortex is a highly genetically regulated process that allows for a much larger surface area to fit into the cranial vault and optimizes functional organization. Sulcal depth is a robust, yet understudied measure of localized folding, previously associated with a range of neurodevelopmental disorders. Here, we report the first genome-wide association study of sulcal depth. Through the Multivariate Omnibus Statistical Test (MOSTest) applied to vertexwise measures from 33,748 participants of the UK Biobank (mean age 64.3 years, 52.0% female) we identified 856 genetic loci associated with sulcal depth at genome-wide significance (α=5×10 -8 ). Comparison with two other measures of cortical morphology, cortical thickness and surface area, indicated that sulcal depth has higher yield in terms of loci discovered, higher heritability and higher effective sample size. There was a large amount of genetic overlap between the three traits, with gene-based analyses indicating strong associations with neurodevelopmental processes. Our findings demonstrate sulcal depth is a promising MRI phenotype that may enhance our understanding of human cortical morphology.

Abstract Sleep deprivation influences several critical functions, yet how it affects human brain white matter (WM) is not well understood. The aim of the present work was to investigate the effect of 32 hours of sleep deprivation on WM microstructure compared to changes observed in a normal sleep-wake cycle (SWC). To this end, we utilised diffusion weighted imaging (DWI) including the diffusion tensor model, diffusion kurtosis imaging and the spherical mean technique, a novel biophysical diffusion model. 46 healthy adults (23 sleep deprived vs 23 with normal SWC) underwent DWI across 4 time points (morning, evening, next day morning and next day afternoon, after a total of 32 hours). Linear mixed models revealed significant group × time interaction effects, indicating that sleep deprivation and normal SWC differentially affect WM microstructure. Voxel-wise comparisons showed that these effects spanned large, bilateral WM regions. These findings provide important insight into how sleep deprivation affects the human brain.

Abstract Background Several lines of research suggest that impairments in long-term potentiation (LTP)-like synaptic plasticity might be a key pathophysiological mechanism in schizophrenia (SZ) and bipolar disorder type I (BDI) and II (BDII). Using modulations of visually evoked potentials (VEP) of the electroencephalogram, impaired LTP-like visual cortical plasticity has been implicated in patients with BDII, while there has been conflicting evidence in SZ, a lack of research in BDI, and mixed results regarding associations with symptom severity, mood states, and medication. Methods We measured the VEP of patients with SZ spectrum disorders (n=31), BDI (n=34), BDII (n=33), and other BD spectrum disorders (n=2), and age-matched healthy control participants (n=200) before and after prolonged visual stimulation. Results Compared to healthy controls, modulation of VEP component N1b, but not C1 or P1, was impaired both in patients within the SZ spectrum (χ 2 =35.1, p=3.1×10 −9 ) and BD spectrum (χ 2 =7.0, p=8.2×10 −3 ), including BDI (χ 2 =6.4, p=0.012), but not BDII (χ 2 =2.2, p=0.14). N1b modulation was also more severely impaired in SZ spectrum than BD spectrum patients (χ 2 =14.2, p=1.7×10 −4 ). The reduction in N1b modulation was related to PANSS total scores (χ 2 =10.8, p=1.0×10 −3 ), and nominally to number of psychotic episodes (χ 2 =4.9, p=0.027). Conclusions. These results suggest that LTP-like plasticity is impaired in SZ and BDI, but not BDII, and related to psychotic symptom severity. Adding to previous genetic, pharmacological, and anatomical evidence, these results implicate aberrant synaptic plasticity as a mechanism underlying SZ and BD.

Oxytocin is a neuropeptide involved in animal and human reproductive and social behavior, with implications for a range of psychiatric disorders. However, the therapeutic potential of oxytocin in mental health care suggested by animal research has not been successfully translated into clinical practice. This may be partly due to a poor understanding of the expression and distribution of the oxytocin signaling pathway in the human brain, and its complex interactions with other biological systems. Among the genes involved in the oxytocin signaling pathway, three genes have been frequently implicated in human social behavior: OXT (structural gene for oxytocin), OXTR (oxytocin receptor), and CD38 (central oxytocin secretion). We characterized the distribution of OXT, OXTR, and CD38 mRNA across the brain, identified putative gene pathway interactions by comparing gene expression patterns across 20737 genes, and assessed associations between gene expression patterns and mental states via large-scale fMRI meta-analysis. In line with the animal literature, expression of the three selected oxytocin pathway genes was increased in central, temporal, and olfactory regions. Across the brain, there was high co-expression with several dopaminergic and muscarinic acetylcholine genes, reflecting an anatomical basis for critical gene pathway interactions. Finally, fMRI meta-analysis revealed that the oxytocin pathway gene maps correspond with motivation and emotion processing.

A cerebral stroke is characterized by compromised brain function due to an interruption in cerebrovascular blood supply. Although stroke incurs focal damage determined by the vascular territory affected, clinical symptoms commonly involve multiple functions and cognitive faculties that are insufficiently explained by the focal damage alone. Functional connectivity (FC) refers to the synchronous activity between spatially remote brain regions organized in a network of interconnected brain regions. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) has advanced this system-level understanding of brain function, elucidating the complexity of stroke outcomes, as well as providing information useful for prognostic and rehabilitation purposes.We tested for differences in brain network connectivity between a group of patients with minor ischemic strokes in sub-acute phase (n=44) and matched controls (n=100). As neural network configuration is dependent on cognitive effort, we obtained fMRI data during rest and two load levels of a multiple object tacking (MOT) task. Network nodes and time-series were estimated using independent component analysis (ICA) and dual regression, with network edges defined as the partial temporal correlations between node pairs. The full set of edgewise FC went into a cross-validated regularized linear discriminant analysis (rLDA) to classify groups and cognitive load.MOT task performance and cognitive tests revealed no significant group differences. While multivariate machine learning revealed high sensitivity to experimental condition, with classification accuracies between rest and attentive tracking approaching 100%, group classification was at chance level, with negligible differences between conditions. Repeated measures ANOVA showed significantly stronger synchronization between a temporal node and a sensorimotor node in patients across conditions. Overall, the results revealed high sensitivity of FC indices to task conditions, and suggest relatively small brain network-level disturbances after clinically mild strokes.

There is growing interest in the role of the oxytocin system in social cognition and behavior. Peripheral oxytocin concentrations are regularly used to approximate central concentrations in psychiatric research. This methodological approach has obvious appeal given the invasiveness of cerebrospinal fluid collection. However, the validity of this approach and potential moderators of the association between central and peripheral levels are unclear. Thus, we conducted a pre-registered systematic search and meta-analysis of correlations between central and peripheral oxytocin concentrations. A search of databases yielded 17 eligible studies for effect size synthesis and moderator analysis, resulting in a total sample size of 516 participants and subjects. Overall, a positive association between central and peripheral oxytocin concentrations was revealed [r=0.29, 95% CI (0.15, 0.42), p<0.0001], along with a moderate-to-high level of heterogeneity across effect sizes [Q=88.14, p<0.0001], and no evidence of publication bias (p=0.45). This association was significantly moderated by experimental context [Qb(4), p=0.0016]. The strongest association was observed after intranasal oxytocin administration (r=0.67, p<.0001), a correlation that was significantly greater (p=.0002) than the equivalent association under baseline conditions (r=0.08, p=.31). These results support the use of peripheral levels of oxytocin as a marker of central levels, but only after exogenous oxytocin administration. Despite the popularity of using peripheral OT levels to approximate central levels during baseline conditions, this approach is not supported by the present results.

Multimodal imaging enables sensitive measures of the architecture and integrity of the human brain, but the high-dimensional nature of advanced brain imaging features poses inherent challenges for the analyses and interpretations. Multivariate age prediction reduces the dimensionality to one biologically informative summary measure with potential for assessing deviations from normal lifespan trajectories. A number of studies documented remarkably accurate age prediction, but the differential age trajectories and the cognitive sensitivity of distinct brain tissue classes have to a lesser extent been characterized. Exploring differential brain age models driven by tissue-specific classifiers provides a hitherto unexplored opportunity to disentangle independent sources of heterogeneity in brain biology. We trained machine-learning models to estimate brain age using various combinations of FreeSurfer based morphometry and diffusion tensor imaging based indices of white matter microstructure in 612 healthy controls aged 18-87 years. To compare the tissue-specific brain ages and their cognitive sensitivity we applied each of the 11 models in an independent and cognitively well-characterized sample (n=265, 20-88 years). Correlations between true and estimated age in our test sample were highest for the most comprehensive brain morphometry (r=0.83, CI:0.78-0.86) and white matter microstructure (r=0.79, CI:0.74-0.83) models, confirming sensitivity and generalizability. The deviance from the chronological age were sensitive to performance on several cognitive tests for various models, including spatial Stroop and symbol coding, indicating poorer performance in individuals with an over-estimated age. Tissue-specific brain age models provide sensitive measures of brain integrity, with implications for the study of a range of brain disorders.