The International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium model offers prognostic information for patients with metastatic renal-cell carcinoma. We tested the accuracy of the model in an external population and compared it with other prognostic models.We included patients with metastatic renal-cell carcinoma who were treated with first-line VEGF-targeted treatment at 13 international cancer centres and who were registered in the Consortium's database but had not contributed to the initial development of the Consortium Database model. The primary endpoint was overall survival. We compared the Database Consortium model with the Cleveland Clinic Foundation (CCF) model, the International Kidney Cancer Working Group (IKCWG) model, the French model, and the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) model by concordance indices and other measures of model fit.Overall, 1028 patients were included in this study, of whom 849 had complete data to assess the Database Consortium model. Median overall survival was 18·8 months (95% 17·6-21·4). The predefined Database Consortium risk factors (anaemia, thrombocytosis, neutrophilia, hypercalcaemia, Karnofsky performance status <80%, and <1 year from diagnosis to treatment) were independent predictors of poor overall survival in the external validation set (hazard ratios ranged between 1·27 and 2·08, concordance index 0·71, 95% CI 0·68-0·73). When patients were segregated into three risk categories, median overall survival was 43·2 months (95% CI 31·4-50·1) in the favourable risk group (no risk factors; 157 patients), 22·5 months (18·7-25·1) in the intermediate risk group (one to two risk factors; 440 patients), and 7·8 months (6·5-9·7) in the poor risk group (three or more risk factors; 252 patients; p<0·0001; concordance index 0·664, 95% CI 0·639-0·689). 672 patients had complete data to test all five models. The concordance index of the CCF model was 0·662 (95% CI 0·636-0·687), of the French model 0·640 (0·614-0·665), of the IKCWG model 0·668 (0·645-0·692), and of the MSKCC model 0·657 (0·632-0·682). The reported versus predicted number of deaths at 2 years was most similar in the Database Consortium model compared with the other models.The Database Consortium model is now externally validated and can be applied to stratify patients by risk in clinical trials and to counsel patients about prognosis.None.

Single-cell RNA sequencing provides new insights into pathologic epithelial and mesenchymal remodeling in the human lung.

The benefit of cytoreductive nephrectomy (CN) for overall survival (OS) is unclear in patients with synchronous metastatic renal cell carcinoma (mRCC) in the era of targeted therapy.To determine OS benefit of CN compared with no CN in mRCC patients treated with targeted therapies.Retrospective data from patients with synchronous mRCC (n=1658) from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) were used to compare 982 mRCC patients who had a CN with 676 mRCC patients who did not.OS was compared and hazard ratios (HRs) adjusted for IMDC poor prognostic criteria.Patients who had CN had better IMDC prognostic profiles versus those without (favorable, intermediate, or poor in 9%, 63%, and 28% vs 1%, 45%, and 54%, respectively). The median OS of patients with CN versus without CN was 20.6 versus 9.5 mo (p<0.0001). When adjusted for IMDC criteria to correct for imbalances, the HR of death was 0.60 (95% confidence interval, 0.52-0.69; p<0.0001). Patients estimated to survive <12 mo may receive marginal benefit from CN. Patients who have four or more of the IMDC prognostic criteria did not benefit from CN. Data were collected retrospectively.CN is beneficial in synchronous mRCC patients treated with targeted therapy, even after adjusting for prognostic factors. Patients with estimated survival times <12 mo or four or more IMDC prognostic factors may not benefit from CN. This information may aid in patient selection as we await results from randomized controlled trials.We looked at the survival outcomes of metastatic renal cell carcinoma patients who did or did not have the primary tumor removed. We found that most patients benefited from tumor removal, except for those with four or more IMDC risk factors.

Importance

 In clinical practice, patients with primary metastatic renal cell carcinoma (mRCC) have been offered cytoreductive nephrectomy (CN) followed by targeted therapy, but the optimal sequence of surgery and systemic therapy is unknown. 

Objective

 To examine whether a period of sunitinib therapy before CN improves outcome compared with immediate CN followed by sunitinib. 

Design, Setting, and Participants

 This randomized clinical trial began as a phase 3 trial on July 14, 2010, and continued until March 24, 2016, with a median follow-up of 3.3 years and a clinical cutoff date for this report of May 5, 2017. Patients with mRCC of clear cell subtype, resectable primary tumor, and 3 or fewer surgical risk factors were studied. 

Interventions

 Immediate CN followed by sunitinib therapy vs treatment with 3 cycles of sunitinib followed by CN in the absence of progression followed by sunitinib therapy. 

Main Outcomes and Measures

 Progression-free survival was the primary end point, which needed a sample size of 458 patients. Because of poor accrual, the independent data monitoring committee endorsed reporting the intention-to-treat 28-week progression-free rate (PFR) instead. Overall survival (OS), adverse events, and postoperative progression were secondary end points. 

Results

 The study closed after 5.7 years with 99 patients (80 men and 19 women; mean [SD] age, 60 [8.5] years). The 28-week PFR was 42% in the immediate CN arm (n = 50) and 43% in the deferred CN arm (n = 49) (P = .61). The intention-to-treat OS hazard ratio of deferred vs immediate CN was 0.57 (95% CI, 0.34-0.95;P = .03), with a median OS of 32.4 months (95% CI, 14.5-65.3 months) in the deferred CN arm and 15.0 months (95% CI, 9.3-29.5 months) in the immediate CN arm. In the deferred CN arm, 48 of 49 patients (98%; 95% CI, 89%-100%) received sunitinib vs 40 of 50 (80%; 95% CI, 67%-89%) in the immediate arm. Systemic progression before planned CN in the deferred CN arm resulted in a per-protocol recommendation against nephrectomy in 14 patients (29%; 95% CI, 18%-43%). 

Conclusions and Relevance

 Deferred CN did not improve the 28-week PFR. With the deferred approach, more patients received sunitinib and OS results were higher. Pretreatment with sunitinib may identify patients with inherent resistance to systemic therapy before planned CN. This evidence complements recent data from randomized clinical trials to inform treatment decisions in patients with primary clear cell mRCC requiring sunitinib. 

Trial Registration

 ClinicalTrials.gov identifier:NCT01099423

Purpose This phase III trial evaluated the efficacy and safety of pazopanib versus placebo in patients with locally advanced renal cell carcinoma (RCC) at high risk for relapse after nephrectomy. Patients and Methods A total of 1,538 patients with resected pT2 (high grade) or ≥ pT3, including N1, clear cell RCC were randomly assigned to pazopanib or placebo for 1 year; 403 patients received a starting dose of 800 mg or placebo. To address toxicity attrition, the 800-mg starting dose was lowered to 600 mg, and the primary end point analysis was changed to disease-free survival (DFS) for pazopanib 600 mg versus placebo (n = 1,135). Primary analysis was performed after 350 DFS events in the intent-to-treat (ITT) pazopanib 600 mg group (ITT 600mg ), and DFS follow-up analysis was performed 12 months later. Secondary end point analyses included DFS with ITT pazopanib 800 mg (ITT 800mg ) and safety. Results The primary analysis results of DFS ITT 600mg favored pazopanib but did not show a significant improvement over placebo (hazard ratio [HR], 0.86; 95% CI, 0.70 to 1.06; P = .165). The secondary analysis of DFS in ITT 800mg (n = 403) yielded an HR of 0.69 (95% CI, 0.51 to 0.94). Follow-up analysis in ITT 600mg yielded an HR of 0.94 (95% CI, 0.77 to 1.14). Increased ALT and AST were common adverse events leading to treatment discontinuation in the pazopanib 600 mg (ALT, 16%; AST, 5%) and 800 mg (ALT, 18%; AST, 7%) groups. Conclusion The results of the primary DFS analysis of pazopanib 600 mg showed no benefit over placebo in the adjuvant setting.

Patients with muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder have poor survival after cystectomy. The EORTC 30994 trial aimed to compare immediate versus deferred cisplatin-based combination chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder.This intergroup, open-label, randomised, phase 3 trial recruited patients from hospitals across Europe and Canada. Eligible patients had histologically proven urothelial carcinoma of the bladder, pT3-pT4 disease or node positive (pN1-3) M0 disease after radical cystectomy and bilateral lymphadenectomy, with no evidence of any microscopic residual disease. Within 90 days of cystectomy, patients were centrally randomly assigned (1:1) by minimisation to either immediate adjuvant chemotherapy (four cycles of gemcitabine plus cisplatin, high-dose methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin [high-dose MVAC], or MVAC) or six cycles of deferred chemotherapy at relapse, with stratification for institution, pT category, and lymph node status according to the number of nodes dissected. Neither patients nor investigators were masked. Overall survival was the primary endpoint; all analyses were by intention to treat. The trial was closed after recruitment of 284 of the planned 660 patients. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00028756.From April 29, 2002, to Aug 14, 2008, 284 patients were randomly assigned (141 to immediate treatment and 143 to deferred treatment), and followed up until the data cutoff of Aug 21, 2013. After a median follow-up of 7.0 years (IQR 5.2-8.7), 66 (47%) of 141 patients in the immediate treatment group had died compared with 82 (57%) of 143 in the deferred treatment group. No significant improvement in overall survival was noted with immediate treatment when compared with deferred treatment (adjusted HR 0.78, 95% CI 0.56-1.08; p=0.13). Immediate treatment significantly prolonged progression-free survival compared with deferred treatment (HR 0.54, 95% CI 0.4-0.73, p<0.0001), with 5-year progression-free survival of 47.6% (95% CI 38.8-55.9) in the immediate treatment group and 31.8% (24.2-39.6) in the deferred treatment group. Grade 3-4 myelosuppression was reported in 33 (26%) of 128 patients who received treatment in the immediate chemotherapy group versus 24 (35%) of 68 patients who received treatment in the deferred chemotherapy group, neutropenia occurred in 49 (38%) versus 36 (53%) patients, respectively, and thrombocytopenia in 36 (28%) versus 26 (38%). Two patients died due to toxicity, one in each group.Our data did not show a significant improvement in overall survival with immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy and bilateral lymphadenectomy for patients with muscle-invasive urothelial carcinoma. However, the trial is limited in power, and it is possible that some subgroups of patients might still benefit from immediate chemotherapy. An updated individual patient data meta-analysis and biomarker research are needed to further elucidate the potential for survival benefit in subgroups of patients.Lilly, Canadian Cancer Society Research.

Background Previous prognostic models for second-line systemic therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma have not been studied in the setting of targeted therapy. We sought to validate the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) model in patients with metastatic renal cell carcinoma receiving next-line targeted therapy after progression on first-line targeted therapy. Methods In this population-based study, we analysed patients who received second-line targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma at 19 centres in Canada, USA, Greece, Japan, Singapore, South Korea, and Denmark. The primary endpoint was overall survival since the initiation of second-line therapy. We compared the prognostic performance of the IMDC model with the three-factor MSKCC model used for previously treated patients for overall survival since the start of second-line targeted therapy. Findings Between Jan 1, 2005, and Nov 30, 2012, we included 1021 patients treated with second-line targeted therapy. Median overall survival since the start of second-line targeted therapy was 12·5 months (95% CI 11·3–14·3). Five of six predefined factors in the IMDC model (anaemia, thrombocytosis, neutrophilia, Karnofsky performance status [KPS] <80, and <1 year from diagnosis to first-line targeted therapy) were independent predictors of poor overall survival on multivariable analysis. The concordance index using all six prognostic factors (ie, also including hypercalcaemia) was 0·70 (95% CI 0·67–0·72) with the IMDC model and was 0·66 (95% CI 0·64–0·68) with the three-factor MSKCC model. When patients were divided into three risk categories using IMDC criteria, median overall survival was 35·3 months (95% CI 28·3–47·8) in the favourable risk group (n=76), 16·6 months (14·9–17·9) in the intermediate risk group (n=529), and 5·4 months (4·7–6·8) in the poor risk group (n=261). Interpretation The IMDC prognostic model can be applied to patients previously treated with targeted therapy, in addition to previously validated populations in first-line targeted therapy. The IMDC prognostic model in the second-line targeted therapy setting has an improved prognostic performance and is applicable to a more contemporary patient cohort than that of the three-factor MSKCC model. Funding DF/HCC Kidney Cancer SPORE P50 CA101942-01, Kidney Cancer Research Network of Canada, Canadian Institute for Health Research, Trust Family, Loker Pinard, Michael Brigham, and Gerald DeWulf.

This study aimed to apply the International mRCC Database Consortium (IMDC) prognostic model in metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (nccRCC). In addition, the survival outcome of metastatic nccRCC patients was characterized.Data on 2215 patients (1963 with clear-cell RCC [ccRCC] and 252 with nccRCC) treated with first-line VEGF- and mTOR-targeted therapies were collected from the IMDC. Time to treatment failure (TTF) and overall survival (OS) were compared in groups with favorable, intermediate, and poor prognoses according to IMDC prognostic criteriaThe median OS of the entire cohort was 20.9 months. nccRCC patients were younger (P < .0001) and more often presented with low hemoglobin (P = .014) and elevated neutrophils (P = .0001), but otherwise had clinicopathological features similar to those of ccRCC patients. OS (12.8 vs 22.3 months; P < .0001) and TTF (4.2 vs 7.8 months; P < .0001) were worse in nccRCC patients compared with ccRCC patients. The hazard ratio for death and TTF when adjusted for the prognostic factors was 1.41 (95% CI, 1.19-1.67; P < .0001) and 1.54 (95% CI, 1.33-1.79; P < .0001), respectively. The IMDC prognostic model reliably discriminated 3 risk groups to predict OS and TTF in nccRCC; the median OS of the favorable, intermediate, and poor prognosis groups was 31.4, 16.1, and 5.1 months, respectively (P < .0001), and the median TTF was 9.6, 4.9, and 2.1 months, respectively (P < .0001).Although targeted agents have significantly improved the outcome of patients with nccRCC, for the majority survival is still inferior compared with patients with ccRCC. The IMDC prognostic model reliably predicts OS and TTF in nccRCC and ccRCC patients.

Purpose Obesity is an established risk factor for clear cell renal cell carcinoma (RCC); however, some reports suggest that RCC developing in obese patients may be more indolent. We investigated the clinical and biologic effect of body mass index (BMI) on treatment outcomes in patients with metastatic RCC. Methods The impact of BMI (high BMI: ≥ 25 kg/m 2 v low BMI: < 25 kg/m 2 ) on overall survival (OS) and treatment outcome with targeted therapy was investigated in 1,975 patients from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) and in an external validation cohort of 4,657 patients. Gene expression profiling focusing on fatty acid metabolism pathway, in The Cancer Genome Atlas data set, and immunohistochemistry staining for fatty acid synthase (FASN) were also investigated. Cox regression was undertaken to estimate the association of BMI with OS, adjusted for the IMDC prognostic factors. Results In the IMDC cohort, median OS was 25.6 months (95% CI, 23.2 to 28.6) in patients with high BMI versus 17.1 months (95% CI, 15.5 to 18.5) in patients with low BMI (adjusted hazard ratio, 0.84; 95% CI, 0.73 to 0.95). In the validation cohort, high BMI was associated with improved OS (adjusted hazard ratio, 0.83; 95% CI, 0.74 to 0.93; medians: 23.4 months [95% CI, 21.9 to 25.3 months] v 14.5 months [95% CI, 13.8 to 15.9 months], respectively). In The Cancer Genome Atlas data set (n = 61), FASN gene expression inversely correlated with BMI (P = .034), and OS was longer in the low FASN expression group (medians: 36.8 v 15.0 months; P = .002). FASN immunohistochemistry positivity was more frequently detected in IMDC poor (48%) and intermediate (34%) risk groups than in the favorable risk group (17%; P-trend = .015). Conclusion High BMI is a prognostic factor for improved survival and progression-free survival in patients with metastatic RCC treated with targeted therapy. Underlying biology suggests a role for the FASN pathway.