Abstract Large studies use genotype data to discover genetic contributions to complex traits and infer relationships between those traits. Co-incident geographical variation in genotypes and health traits can bias these analyses. Here we show that single genetic variants and genetic scores composed of multiple variants are associated with birth location within UK Biobank and that geographic structure in genotype data cannot be accounted for using routine adjustment for study centre and principal components derived from genotype data. We find that major health outcomes appear geographically structured and that coincident structure in health outcomes and genotype data can yield biased associations. Understanding and accounting for this phenomenon will be important when making inference from genotype data in large studies.

Vitamin D insufficiency is common, correctable, and influenced by genetic factors, and it has been associated with risk of several diseases. We sought to identify low-frequency genetic variants that strongly increase the risk of vitamin D insufficiency and tested their effect on risk of multiple sclerosis, a disease influenced by low vitamin D concentrations. We used whole-genome sequencing data from 2,619 individuals through the UK10K program and deep-imputation data from 39,655 individuals genotyped genome-wide. Meta-analysis of the summary statistics from 19 cohorts identified in CYP2R1 the low-frequency (minor allele frequency=2.5%) synonymous coding variant g.14900931G>A (p.Asp120Asp) (rs117913124[A]), which conferred a large effect on 25-hydroxyvitamin D (25OHD) levels (−0.43 SD of standardized natural log-transformed 25OHD per A allele; p value=1.5 × 10⁻⁸⁸). The effect on 25OHD was four times larger and independent of the effect of a previously described common variant near CYP2R1. By analyzing 8,711 individuals, we showed that heterozygote carriers of this low-frequency variant have an increased risk of vitamin D insufficiency (odds ratio [OR] = 2.2, 95% confidence interval [CI] = 1.78–2.78, p=1.26 × 10⁻¹²). Individuals carrying one copy of this variant also had increased odds of multiple sclerosis (OR = 1.4, 95% CI=1.19–1.64, p=2.63 × 10⁻⁵) in a sample of 5,927 case and 5,599 control subjects. In conclusion, we describe a low-frequency CYP2R1 coding variant that exerts the largest effect upon 25OHD levels identified to date in the general European population and implicates vitamin D in the etiology of multiple sclerosis.

Abstract Objectives Oral health is an important part of general health and well‐being and shares risk factors, such as poor diet, with obesity. The published literature assessing the association between obesity and oral health in early childhood is sparse and inconsistent. The objective of this study was to investigate associations between overweight/obesity (measured by body mass index) and dental outcomes (caries, plaque index and gingival index) both cross‐sectionally and longitudinally, taking account of potential confounding factors, based on data collected at age 2 and age 5 within the Australian Study of Mothers' and Infants' Life Events Affecting Oral Health (SMILE) birth cohort study. Methods This study used data from 1174 SMILE participants. Associations between overweight/obesity and dental outcomes were assessed using generalized linear regression models for the modified Poisson family with log link to estimate prevalence ratios. Cross‐sectional and longitudinal models were fitted, after minimal and full adjustment for potential confounders. Results Approximately 12% of the participants were overweight/obese at 2 years and 9% at 5 years. Between 2 and 5 years, the prevalence of caries increased from approximately 4% to 24%, at least mild plaque accumulation increased from 37% to 90% and at least mild inflammation from 27% to 68%. There were no associations between overweight/obesity and the prevalence of dental caries; prevalence ratios (PR) [95% confidence interval (CI)] after adjustment for age and sex were 0.9 (0.3, 2.4) cross‐sectionally at 2 years, 1.0 (0.6, 1.5) cross‐sectionally at 5 years, and 1.0 (0.6, 1.5) for overweight/obesity at 2 years and caries at 5 years. Prevalence ratios were all around the value of 1 for the other dental outcomes and also after adjustment for additional confounders. Conclusions There were no associations between overweight/obesity and dental caries, plaque index or gingival index in this cohort of preschool children. However, associations may emerge as the children become older, and it will be possible to extend analyses to include data collected at age 7 in the near future.

Smoking status, alcohol consumption and HPV infection (acquired through sexual activity) are the predominant risk factors for oropharyngeal cancer and are thought to alter the prognosis of the disease. Here, we conduct epigenome-wide association studies (EWAS) of these factors and ∼3-year survival using Illumina Methylation EPIC blood DNA methylation profiles from 409 individuals in the Head and Neck 5000 (HN5000) study. CpG site associations below our multiple-testing threshold ( P Bonferroni < 0.05) with both a prognostic factor and with survival were observed in four gene regions: SPEG (smoking), GFI1 (smoking), PPT2 (smoking), and KHD3CL (alcohol consumption). These were further analysed using 2-step Mendelian randomization to assess whether methylation may be a causal mediator of cancer survival. Evidence for mediation was observed only in the SPEG gene region, showing an association with decreased survival (mortality HR: 1.28, 95% CI: 1.14 to 1.43, P: 2.12×10−05). Replication in data from independent datasets, and from HN5000 participants with longer follow-up times is needed to confirm these findings.

The inclusion of genetic data in large studies has enabled the discovery of genetic contributions to complex traits and their application in applied analyses including those using genetic risk scores (GRS) for the prediction of phenotypic variance. If genotypes show structure by location and coincident structure exists for the trait of interest, analyses can be biased. Having illustrated structure in an apparently homogeneous collection, we aimed to a) test for geographical stratification of genotypes in UK Biobank and b) assess whether stratification might induce bias in genetic association analysis. We found that single genetic variants are associated with birth location within UK Biobank and that geographic structure in genetic data could not be accounted for using routine adjustment for study centre and principal components (PCs) derived from genotype data. We found that GRS for complex traits do appear geographically structured and analysis using GRS can yield biased associations. We discuss the likely origins of these observations and potential implications for analysis within large-scale population based genetic studies.

Abstract Background Head and neck cancer (HNC) incidence is on the rise, often diagnosed at late stage and associated with poor prognoses. Risk prediction tools have a potential role in prevention and early detection. Methods The IARC‐ARCAGE European case–control study was used as the model development dataset. A clinical HNC risk prediction model using behavioral and demographic predictors was developed via multivariable logistic regression analyses. The model was then externally validated in the UK Biobank cohort. Model performance was tested using discrimination and calibration metrics. Results 1926 HNC cases and 2043 controls were used for the development of the model. The development dataset model including sociodemographic, smoking, and alcohol variables had moderate discrimination, with an area under curve (AUC) value of 0.75 (95% CI, 0.74–0.77); the calibration slope (0.75) and tests were suggestive of good calibration. 384 616 UK Biobank participants (with 1177 HNC cases) were available for external validation of the model. Upon external validation, the model had an AUC of 0.62 (95% CI, 0.61–0.64). Conclusion We developed and externally validated a HNC risk prediction model using the ARCAGE and UK Biobank studies, respectively. This model had moderate performance in the development population and acceptable performance in the validation dataset. Demographics and risk behaviors are strong predictors of HNC, and this model may be a helpful tool in primary dental care settings to promote prevention and determine recall intervals for dental examination. Future addition of HPV serology or genetic factors could further enhance individual risk prediction.

Prior studies suggest dental caries traits in children and adolescents are partially heritable, but there has been no large-scale consortium genome-wide association study (GWAS) to date. We therefore performed GWAS for caries in participants aged 2.5-18.0 years from 9 contributing centers. Phenotype definitions were created for the presence or absence of treated or untreated caries, stratified by primary and permanent dentition. All studies tested for association between caries and genotype dosage (imputed to Haplotype Reference Consortium or 1000 Genomes phase 1 version 3 panels) accounting for population stratification. Fixed-effects meta-analysis was performed weighted by inverse standard error. Analysis included up to 19,003 individuals (7,530 affected) for primary teeth and 13,353 individuals (5,875 affected) for permanent teeth. Evidence for association with caries status was observed at rs1594318-C for primary teeth (intronic within ALLC, Odds Ratio (OR) 0.85, Effect Allele Frequency (EAF) 0.60, p 4.13e-8) and rs7738851-A (intronic within NEDD9, OR 1.28, EAF 0.85, p 1.63e-8) for permanent teeth. Consortium-wide estimated heritability of caries was low (h2 of 1% [95% CI: 0%:7%] and 6% [95% CI 0%:13%] for primary and permanent dentitions, respectively) compared to corresponding within-study estimates (h2 of 28%, [95% CI: 9%:48%] and 17% [95% CI:2%:31%]) or previously published estimates. This study was designed to identify common genetic variants with modest effects which are consistent across different populations. We found few single variants associated with caries status under these assumptions. Phenotypic heterogeneity between cohorts and limited statistical power will have contributed; these findings could also reflect complexity not captured by our study design, such as genetic effects which are conditional on environmental exposure.