ABSTRACT Cognitive pathways supporting human language and declarative memory are thought to have uniquely evolutionarily differentiated in our species. However, cross-species comparisons are missing on site-specific effective connectivity between regions important for cognition. We harnessed a new approach using functional imaging to visualize the impact of direct electrical brain stimulation in human neurosurgery patients. Applying the same approach with macaque monkeys, we found remarkably comparable patterns of effective connectivity between auditory cortex and ventro-lateral prefrontal cortex (vlPFC) and parahippocampal cortex in both species. Moreover, in humans electrical tractography revealed rapid evoked potentials in vlPFC from stimulating auditory cortex and speech sounds drove vlPFC, consistent with prior evidence in monkeys of direct projections from auditory cortex to vocalization responsive regions in vlPFC. The results identify a common effective connectivity signature that from auditory cortex is equally direct to vlPFC and indirect to the hippocampus (via parahippocampal cortex) in human and nonhuman primates. Highlights Privileged human auditory to inferior frontal connectivity, linked to monkeys Common auditory to parahippocampal effective connectivity in both species Greater lateralization in human effective connectivity, more symmetrical in monkeys Human fronto-temporal network function rooted in evolutionarily conserved signature eTOC short summary Functional connectivity between regions crucial for language and declarative memory is thought to have substantially differentiated in humans. Using a new technique to similarly visualize directional effective connectivity in humans and monkeys, we found remarkably comparable connectivity patterns in both species between fronto-temporal regions crucial for cognition.

Abstract The perception of pitch requires the abstraction of stimulus properties related to the spectrotemporal structure of sound. Previous studies utilizing both animal electrophysiology and human imaging have indicated the presence of a center for pitch representation in the auditory cortex. Recent data from our own group - examining local field potentials (LFPs) in humans - indicate more widely distributed pitch-associated responses within the auditory cortex (Gander et al., 2019). To probe this with greater spatial resolution, we examined multi-unit activity related to three different auditory stimuli, in seven epilepsy patients who were implanted with high-impedance electrodes in auditory cortex for the clinical purpose of localizing seizures. The stimuli were regular-interval noise (RIN) with a pitch strength that is related to the temporal regularity, and pitch value determined by repetition rate, and harmonic complexes with missing fundamentals. We demonstrated increases in spiking activity in 69 of 104 (66%) responsive multiunit activity in auditory cortex due to pitch-associated stimuli. Importantly, these responses were distributed across the entire extent of Heschl’s gyrus (HG), in both primary and non-primary areas, rather than isolated to a specific region, and this finding was evident regardless of the stimulus presented. These findings are the first multi-unit pitch responses recorded from humans, and align with a recent study in macaques (Kikuchi et al., 2019) demonstrating that both local field potential and unit responses to pitch-inducing stimuli are distributed throughout auditory cortex. Significance Statement The perception of pitch is a fundamental acoustic attribute that is mediated by the auditory system. Despite its importance, there is still debate as to the precise areas responsible for its encoding, which may be due to differences in the recording measures and choices of stimuli used in previous studies. Here, we present the first study to measure multi-unit pitch responses in the auditory cortices of intracranially-implanted humans. Importantly, we demonstrate reliable responses to three different pitch-inducing paradigms that are distributed throughout Heschl’s gyrus, rather than being localized to a particular region. These data provide a bridge across animal and human studies, and aid in our understanding of the processing of a critical attribute of acoustic stimuli.

ABSTRACT Objective Electrical cortical stimulation (ECS) has been the gold standard for intraoperative functional mapping in neurosurgery, yet it carries the risk of induced seizures. Here we assess the safety of focal cortical cooling (CC) as a potential alternative to ECS for functional brain mapping. Methods We retrospectively reviewed 40 consecutive subjects (n=13 tumor, 27 mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) resection) who underwent intraoperative CC during craniotomy at the University of Iowa Hospital and Clinics from 2007 through 2019 (CC group). Thirty-eight of the 40 subjects had ECS performed along with CC during the same procedure. To assess the safety of CC, intra- and post-operative seizure incidence and post-operative neurological deficits were collected together with new post-operative radiographic findings not related to the surgical procedure itself (i.e. non-mapping portions). As a control cohort, we collected 55 consecutive subjects (n=21 MTLE, 34 tumor/vascular pathology) who underwent awake ECS mapping without CC between 2006 and 2019 (ECS-alone group). To evaluate potential long term effects of mapping techniques (CC and/or ECS), we separately collected another 25 consecutive subjects who underwent anterior temporal lobectomy(ATL) without CC nor ECS between 2007 and 2019 (No ECS/No CC-ATL group). Results A total of 79 brain sites were cooled in the 40 CC subjects, including inferior frontal gyrus (44%), precentral gyrus (39%), postcentral gyrus (6%), subcentral gyrus (4%) and superior temporal gyrus (6%). No intraoperative seizures were reported in the CC group, whereas 3.6% of ECS-alone group had intraoperative seizures. The incidence of seizure(s) within the first post-operative week did not significantly differ amongst CC (7.9%), ECS-alone (9.0%) and No ECS/No CC-ATL groups (12%). There was no significante difference in the incidence of postoperative radiographic change between CC (7.5%) and ECS-alone groups (5.5 %). The long term seizure outcome for MTLE subjects did not statistically differ regarding ‘good’ outcomes (Engel I+II): CC group (80%), ECS-alone (83.3%) and No ECS/No CC-ATL group (83.3%). Conclusions Cortical cooling when used as an intraoperative mapping technique is safe, and may complement traditional electrical cortical stimulation.

Abstract Understanding central auditory processing critically depends on defining underlying auditory cortical networks and their relationship to the rest of the brain. We addressed these questions using resting state functional connectivity derived from human intracranial electroencephalography. Mapping recording sites into a low-dimensional space where proximity represents functional similarity revealed a hierarchical organization. At fine scale, a group of auditory cortical regions excluded several higher order auditory areas and segregated maximally from prefrontal cortex. On mesoscale, the proximity of limbic structures to auditory cortex suggested a limbic stream that parallels the classically described ventral and dorsal auditory processing streams. Identities of global hubs in anterior temporal and cingulate cortex depended on frequency band, consistent with diverse roles in semantic and cognitive processing. On a macro scale, observed hemispheric asymmetries were not specific for speech and language networks. This approach can be applied to multivariate brain data with respect to development, behavior, and disorders. Blurb We describe the organization of human neocortex on multiple spatial scalesbased on resting state intracranial electrophysiology. We focus on cortical regions involved in auditory processing and examine inter-regional hierarchical relationships, network topology, and hemispheric lateralization. This work introduces a powerful analytical tool to examine mechanisms of altered arousal states, brain development, and neuropsychiatric disorders.

SUMMARY The human brain extracts meaning from the world using an extensive neural system for semantic knowledge. Whether such broadly distributed systems 1–3 crucially depend on or can compensate for the loss of one of their highly interconnected hubs 4–6 is controversial 4 . The strongest level of causal evidence for the role of a brain hub is to evaluate its acute network-level impact following disconnection and any rapid functional compensation that ensues. We report rare neurophysiological data from two patients who underwent awake intracranial recordings during a speech prediction task immediately before and after neurosurgical treatment that required disconnection of the left anterior temporal lobe (ATL), a crucial hub for semantic knowledge 4–6 . Informed by a predictive coding framework, we tested three sets of hypotheses including diaschisis causing disruption in interconnected sites 7 and incomplete or complete compensation by other language-critical and speech processing sites 8–10 . Immediately after ATL disconnection, we observed highly specific neurophysiological alterations in the recorded fronto-temporal network, including abnormally magnified high gamma responses to the speech sounds in auditory cortex. We also observed evidence for rapid compensation, seen as focal increases in effective connectivity involving language-critical sites in the inferior frontal gyrus and speech processing sites in auditory cortex. However, compensation was incomplete, in part because after ATL disconnection speech prediction signals were depleted in auditory cortex. This study provides direct causal evidence for a semantic hub in the human brain and shows striking neural impact and a rapid attempt at compensation in a neural network after the loss of one of its hubs.

Abstract Aims There is no previous study demonstrating the differences of genome-wide DNA methylation (DNAm) profiles between patients with and without postoperative delirium (POD). We aimed to discover epigenetic (DNAm) markers that are associated with POD in blood obtained from patients before and after neurosurgery. Methods Pre- and post-surgical blood DNA samples from 37 patients, including 10 POD cases, were analyzed using the Illumina EPIC array genome-wide platform. We examined DNAm differences in blood from patients with and without POD. Enrichment analysis with Gene Ontology and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes terms were also conducted. Results When POD cases were tested for DNAm change before and after surgery, enrichment analyses showed many relevant signals with statistical significance in immune response related-pathways and inflammatory cytokine related-pathways such as “cellular response to cytokine stimulus”, “regulation of immune system process”, “regulation of cell activation”, and “regulation of cytokine production”. Furthermore, after excluding the potential effect of common factors related to surgery and anesthesia between POD cases and non-POD controls, the enrichment analyses showed significant signals such as “immune response” and “T cell activation”, which are same pathways previously identified from an independent non-surgical inpatient cohort. Conclusions: Our first genome-wide DNAm investigation of POD showed promising signals related to immune response, inflammatory response and other relevant signals considered to be associated with delirium pathophysiology. Our data supports the hypothesis that epigenetics are playing an important role in pathophysiological mechanism of delirium and suggest the potential usefulness of epigenetics based biomarker of POD.

Abstract This work examines how sounds are held in auditory working memory (AWM) in humans by examining oscillatory local field potentials (LFPs) in candidate brain regions. Previous fMRI studies by our group demonstrated blood oxygenation level-dependent (BOLD) response increases during maintenance in auditory cortex, inferior frontal cortex and the hippocampus using a paradigm with a delay period greater than 10s. The relationship between such BOLD changes and ensemble activity in different frequency bands is complex, and the long delay period raised the possibility that long-term memory mechanisms were engaged. Here we assessed LFPs in different frequency bands in six subjects with recordings from all candidate brain regions using a paradigm with a short delay period of 3 s. Sustained delay activity was demonstrated in all areas, with different patterns in the different areas. Enhancement in low frequency (delta) power and suppression across higher frequencies (beta/gamma) were demonstrated in primary auditory cortex in medial Heschl’s gyrus (HG) whilst non-primary cortex showed patterns of enhancement and suppression that altered at different levels of the auditory hierarchy from lateral HG to superior- and middle-temporal gyrus. Inferior frontal cortex showed increasing suppression with increasing frequency. The hippocampus and parahippocampal gyrus showed low frequency increases and high frequency decreases in oscillatory activity. The work demonstrates sustained activity patterns that can only be explained by AWM maintenance, with prominent low-frequency increases in medial temporal lobe regions.

Speech motor control requires integration of sensory and motor information. Bidirectional communication between frontal and auditory cortices is crucial for speech production, self-monitoring and motor control. We used cortical direct electrical stimulation (DES) to functionally dissect audio-motor interactions underlying speech production and motor control. Eleven neurosurgical patients performed a visually cued vocal task in which a short auditory feedback perturbation was introduced during vocalization. We evaluated the effect of DES on vocal initiation, voice fundamental frequency (F0) and feedback-dependent motor control. DES of frontal sites modulated vocal onset latencies. Stimulation of different inferior frontal gyrus sites elicited either shortening or prolongation of vocal latencies. DES distinctly modulated voice F0 at different vocalization stages. Frontal and temporal areas played an important role in setting voice F0 in the first 250 ms of an utterance, while Heschls gyrus was involved later when auditory input is available for self-monitoring. Vocal responses to pitch-shifted auditory feedback were mostly reduced by DES of non-core auditory cortices. Overall, we demonstrate that vocal planning and initiation are driven by frontal cortices, while feedback-dependent control relies predominantly on non-core auditory cortices. Our findings represent direct evidence of the role played by different auditory and frontal regions in vocal motor control.

The comparison between perceived and unperceived trials at perceptual threshold isolates not only the core neuronal substrate of a particular conscious perception, but also aspects of brain activity that facilitate, hinder or tend to follow conscious perception. We take a step towards the resolution of these confounds by combining an analysis of ECoG neuronal responses observed during the presentation of faces partially masked by Continuous Flash Suppression, and those responses observed during the unmasked presentation of faces and other images in the same subjects. Neuronal activity in both the fusiform gyrus and the superior temporal sulcus discriminated seen vs. unseen faces in the masked paradigm and upright faces vs. other categories in the unmasked paradigm. However, only the former discriminated upright vs. inverted faces in the unmasked paradigm. Our results suggest a prominent role for the fusiform gyrus in the configural perception of faces.

Abstract Physical exercise acutely improves hippocampal-based learning and memory in rodents and humans. While animal studies have mainly offered cellular- and synaptic-level accounts of these effects, human neuroimaging studies show that exercise improves hippocampal-cortical connectivity at the macroscale level. However, the neurophysiological basis for exercise-induced effects on human hippocampal-cortical circuits remains unknown. A growing body of evidence supports the critical role of hippocampal sharp wave-ripples (SWRs) in learning and memory. Moreover, recent studies suggest that the coupling between ripples in the hippocampus and neocortex reflect acute modulations in inter-regional connectivity required by mnemonic processes. Here, we examine the hypothesis that exercise modulates hippocampal SWR events and their coupling with ripples in other cortical areas. We performed intracranial recordings in neurosurgery patients during awake resting state, before and after one session of aerobic exercise. Exercise elicited an increase in ripple rate and duration in mesio-temporal areas (hippocampus, amygdala and parahippocampal gyrus). These changes in ripple features were also observed in the limbic and the default mode (DMN) networks. Furthermore, after exercise, we observed an increase in coupling and phase synchrony between ripples in these two networks and hippocampal SWRs. Our results elucidate the potential mechanisms by which aerobic exercise elicits its reported short-term effects in cognition. Further investigations are needed to explore how these exercise-induced acute modulations contribute to long-term changes in neural plasticity. Significance Statement Physical activity is a modifiable lifestyle factor that improves cognitive function and prevents age-related cognitive decline. Even one session of exercise can enhance hippocampal-based memory and learning. However, the neurophysiological mechanisms by which exercise acutely affects human cognition remain unknown. Using intracranial recordings in neurosurgical patients we show that the hippocampus and neocortex often synchronize their activities via high-frequency neural synchrony events known as ripples. After exercise, hippocampal and neocortical ripples were prolonged and emerged more frequently. Moreover, hippocampal and neocortical ripples exhibited increased coupling and phase synchrony. These effects were neocortical region-specific, favoring structures of the limbic and default mode networks. Ultimately, our results shed light on the mechanisms behind the preventive and therapeutic potential of exercise interventions.