Regeneration of myelin (remyelination) in the central nervous system (CNS) has long been thought to be principally mediated by newly generated oligodendrocytes, a premise underpinning therapeutic strategies for demyelinating diseases, including multiple sclerosis (MS). Recent studies have indicated that oligodendrocytes that survive demyelination can also contribute to remyelination, including in MS, but it is unclear how remyelination by surviving oligodendrocytes compares to that of newly generated oligodendrocytes. Here we studied oligodendrocytes in MS, and also imaged remyelination in vivo by surviving and new oligodendrocytes using zebrafish. We define a previously unappreciated pathology in MS, myelination of neuronal cell bodies, which is recapitulated during remyelination by surviving oligodendrocytes in zebrafish. Live imaging also revealed that surviving oligodendrocytes make very few new sheaths, but can support sheath growth along axons. In comparison, newly made oligodendrocytes make abundant new sheaths, properly targeted to axons, and exhibit a much greater capacity for regeneration.

ABSTRACT Myelin sheaths in the CNS are generated by the tips of oligodendrocyte processes, which wrap axons to accelerate action potential conduction, provide metabolic support and control excitability. Here we identify a distinct mode of myelination, conserved between zebrafish, mouse and human, in which oligodendrocytes extend myelin along individual axons by linking myelin sheaths across nodes of Ranvier (NoR). By forming thin extensions that cross NoR, which we term paranodal bridges, multiple sheaths can be connected to the soma by a single cytoplasmic process. Extensive in vivo live imaging-based analyses, complemented by serial electron microscopic reconstruction of paranodal bridges, revealed that many oligodendrocytes use this strategy to generate longer stretches of myelin along individual axons. In the mouse somatosensory cortex, paranodal bridges were particularly prevalent along the highly branched axons of parvalbumin expressing (PV) interneurons, which enabled oligodendrocytes to extend myelin sheaths around axon bifurcations. Sheaths at the distal ends of these chains of myelin degenerated more frequently in aged mice, suggesting that they may be more vulnerable to the aging brain environment. This previously undescribed and evolutionarily conserved feature of oligodendrocytes extends myelin coverage of individual axons without new oligodendrogenesis, which may reduce metabolic demand and preserve the fidelity of action potential propagation at axon branch points.