Abstract The 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) have emerged from Wuhan, China. Studying the epidemic dynamics is crucial for further surveillance and control of the outbreak. We employed a Bayesian framework to infer the time-calibrated phylogeny and the epidemic dynamics represented by the effective reproductive number ( R e ) changing over time from 33 genomic sequences available from GISAID. The time of the most recent common ancestor (MRCA) was December 17, 2019 (95% HPD: December 7, 2019 – December 23, 2019). The median estimate of R e shifted from 1.6 to 1.1 on around January 1, 2020. This study provides an early insight of the 2019-nCoV epidemic. However, due to limited amount of data, one should be cautious when interpreting the results at this stage.

Abstract Non-recombining sex chromosomes, like the mammalian Y, often lose genes and accumulate transposable elements, a process termed degeneration 1,2 . The correlation between suppressed recombination and degeneration is clear in animal XY systems 1,2 , but the absence of recombination is confounded with other asymmetries between the X and Y. In contrast, UV sex chromosomes, like those found in bryophytes, experience symmetrical population genetic conditions 3,4 . Here we test for degeneration in the bryophyte UV sex chromosome system through genomic comparisons with new female and male chromosome-scale reference genomes of the moss Ceratodon purpureus . We show that the moss sex chromosomes evolved over 300 million years ago and expanded via two chromosomal fusions. Although the sex chromosomes show signs of weaker purifying selection than autosomes, we find suppressed recombination alone is insufficient to drive gene loss on sex-specific chromosomes. Instead, the U and V sex chromosomes harbor thousands of broadly-expressed genes, including numerous key regulators of sexual development across land plants.

ABSTRACT Gene functional descriptions, which are typically derived from sequence similarity to experimentally validated genes in a handful of model species, offer a crucial line of evidence when searching for candidate genes that underlie trait variation. Plant responses to environmental cues, including gene expression regulatory variation, represent important resources for understanding gene function and crucial targets for plant improvement through gene editing and other biotechnologies. However, even after years of effort and numerous large-scale functional characterization studies, biological roles of large proportions of protein coding genes across the plant phylogeny are poorly annotated. Here we describe the Joint Genome Institute (JGI) Plant Gene Atlas, a public and updateable data resource consisting of transcript abundance assays from 2,090 samples derived from 604 tissues or conditions across 18 diverse species. We integrated across these diverse conditions and genotypes by analyzing expression profiles, building gene clusters that exhibited tissue/condition specific expression, and testing for transcriptional modulation in response to environmental queues. For example, we discovered extensive phylogenetically constrained and condition-specific expression profiles across many gene families and genes without any functional annotation. Such conserved expression patterns and other tightly co-expressed gene clusters let us assign expression derived functional descriptions to 64,620 genes with otherwise unknown functions. The ever-expanding Gene Atlas resource is available at JGI Plant Gene Atlas ( https://plantgeneatlas.jgi.doe.gov ) and Phytozome ( https://phytozome-next.jgi.doe.gov ), providing bulk access to data and user-specified queries of gene sets. Combined, these web interfaces let users access differentially expressed genes, track orthologs across the Gene Atlas plants, graphically represent co-expressed genes, and visualize gene ontology and pathway enrichments.

Abstract ADP-ribosylation mediated by ADP-ribosyltransferases (ARTs) is an intricate modification that regulates diverse cellular processes including DNA repair, chromatin remodeling and gene transcription responding to stresses. In addition to the canonical poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs), plant specific SRO (Similar to RCD One) family also contain the catalytic core of the PARP domain. However, whether the PARP domains in SROs execute the ART function is still under debate. In 2014, we reported a wheat SRO, Ta-sro1, had the ADP-ribosyltransferase activity and enhanced wheat seedling growth and abiotic stress resistance, however, a recent work by Vogt et al. showed that Ta-sro1 without ADP-ribosyltransferase activity. Based on the recent progress on PARPs and SROs in relation to ADP-ribosyltransferase activity, along with our former and recent evolving results, we argued that Ta-sro1 is a non-canonical ADP-ribosyltransferase with the enzymatic activity. Although we have revealed the novel mechanism of Ta-sro1 regulate redox homeostasis and enhance salinity stress tolerance through interacting with TaSIP1, it is of interest to further clarify whether and how the enzymatic activity of Ta-sro1 responsible for the salinity tolerance of wheat. Our study raises some interesting points and caveats that helpful for understanding the research progresses and debates about the enzymatic activity of SROs.

Summary Estrogen receptor (ER) activation results in the formation of DNA double strand breaks (DSB), which promote genomic instability and tumour heterogeneity in ER-positive breast cancers. The single-stranded DNA (ssDNA) cytosine deaminase APOBEC3B (A3B) regulates ER activity by inducing DSB at ER enhancers. To delineate how A3B recognises its substrates and unveil the underlying mechanism leading to the formation of ER-induced DSB, we sampled A3B-mediated deamination sites using whole genome sequencing in a human breast cancer cell model lacking base excision repair function. Our genome-wide analysis revealed that C>U conversions carried out by A3B in R-loop structures are processed into DSB in the vicinity of ER promoters or enhancers. A mechanism which required both the processing of A3B-editing sites and R-loops by distinct DNA damage repair mechanisms. In addition, using BioID-enabled mass-spectroscopy proteomics, we identified TDRD3 as a key A3B-binding partner directing the activity of A3B to ER-induced R-loops. This study suggests a function for A3B in sustaining tumour evolution as an adaptive response at the transcriptional and epigenetic level and supports A3B as a promising target to control ER activity in cancer.

PI3K/AKT signaling is known to regulate cancer metabolism but whether metabolic pathway feedbacks and regulates the PI3K/AKT pathway is unclear. Here, we demonstrate the important reciprocal cross-talks between the PI3K/AKT signal and PPP branching metabolic pathways. PI3K/AKT activation stabilizes G6PD, the rate-limiting enzyme of PPP, by inhibiting a newly identified E3 ligase TIRM21, and promotes PPP. PPP metabolites, in turn, reinforce AKT activation and further promote cancer metabolic reprogramming by blocking the expression of an AKT inhibitor PHLDA3. Knockout TRIM21 or PHLDA3 promotes the cross-talks and cell proliferation. Importantly, PTEN null human cancer cells and in vivo murine models are sensitive to anti-PPP treatments, suggesting the importance of PPP in maintaining AKT activation even in the presence of a constitutively activated PI3K pathway. Our study suggests that blockade of these reciprocal cross-talks may have a therapeutic benefit for cancers with PTEN loss or PI3K/AKT activation.

Trans-sutural distraction osteogenesis (TSDO) is an important approach to improve mid-face hypoplasia. In recent years, many studies have been carried out on physical mechanisms of TSDO; however, it's specific cytological and molecular mechanisms are still unclear. In this study, we performed transcriptome sequencing analysis in Sprague Dawley rats at 1 and 2 weeks after suture osteogenesis and compared RNA expression levels between experimental and control groups. At one week, enrichment pathways were mainly up-regulated in muscle- and bone-related pathways. By contrast, pathways of the immune system showed a state of inhibition and down-regulation, especially for B cells; the main immune pathways showed significant down-regulation. However, two weeks later, the experimental group showed positive up-regulation of the pathways related to DNA synthesis and replication, cell cycle, and chromosome replication. At the same time, the immune pathways that were down-regulated in the first week were up-regulated in the second week. In other words, the up-regulated muscle- and bone-related pathways show opposite trends. The expression of bone- and myogenesis-related transcriptome was up-regulated and the immune-related pathways were down-regulated in the experimental group at 1 week. At 2 weeks, the pathways related to bone- and muscle were down-regulated, while those related to cell cycle regulation and DNA replication were up-regulated. These results suggest that musculoskeletal-related molecules may play an important role during suture osteogenesis at 1 week, and immune regulation may be involved in this process; however, at 2 weeks, molecules related to cell proliferation and replication may be a major role.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

Abstract Testicular homeostasis requires the balanced interplay between specific molecules in Sertoli cells, Leydig cells, germ cells. Loss of this coordination can lead to the disruption of spermatogenesis, even male infertility. By operating the upregulation and downregulation of Sirt3 in our male subfertility rats model and two testicular cells models, we indicated that Sirt3 overexpression and activator ameliorated cholesterol metabolism via P450scc deacetylation in Leydig cells, and cytoskeleton assembly via PDLIM1 with SOD2 deacetylation in Sertoli cells and elongating spermatids. In terms of the upstream regulator of Sirt3, the phosphorylation of NF-κB p65 Ser536 stimulated the nuclear translocation of NF-κB subunits (p50, p65, RelB), which bound to TFBS1 and TFBS2 synchronously in the promoter of Sirt3, repressing Sirt3 transcription. This study demonstrates that NF-κB-repressed SIRT3 acts directly on cholesterol metabolism of Leydig cells and cytoskeleton assembly of Sertoli cells via P450scc/SOD2 deacetylation to regulate sperm differentiation, influencing spermatogenesis, even male fertility. Research organism: Rat, mouse

The paradoxical activation of RAF kinase is the predominant challenge in cancer therapies with RAF inhibitors. The inhibitor-bound RAF molecules are able to transactivate their wild-type binding partners. 14-3-3 that binds to the carboxyl-terminus of RAF kinase has been suggested to regulate the dimer-dependent activation of RAF kinase under physiological conditions, though the molecular basis is not clear. In this study, we investigated the role of 14-3-3 in the paradoxical effect of RAF inhibitors. Firstly, we found that the 14-3-3 binding to the carboxyl-terminus of CRAF was essential for its transactivation. Further, we demonstrated that this binding enhanced the dimer affinity of CRAF. Since 14-3-3 binds to the phosphorylated motif, we next investigated and identified AMPK and CRAF itself as two putative kinases that phosphorylate redundantly the 14-3-3 binding motif of CRAF. Among RAF isoforms, CRAF plays a dominant role in the paradoxical effect of RAF inhibitors, and we thus determined whether the combinatory inhibition of AMPK and CRAF would block this effect. Indeed, our data showed that AMPKi not only blocked the RAF inhibitor-driven paradoxical activation of RAF signaling and cellular overgrowth in Ras-mutated cancer cells but also reduced the drug-resistant clones derived from BRAF(V600E)-mutated cancer cells. Finally, we showed that the 14-3-3 binding to the carboxyl-terminus of CRAF was dispensable for its catalytic function in vivo. Together, our study unraveled how 14-3-3 regulates the dimerization-driven RAF activation and identified AMPKi as a potential method to relieve the drug resistance and side effect of RAF inhibitors in cancer therapy.

Abstract Although extensively studied for three decades, the molecular mechanisms that regulate the RAF/MEK/ERK kinase cascade remain ambiguous. Recent studies identified the dimerization of RAF as a key event in the activation of this cascade. Here, we show that in-frame deletions in the β3-αC loop activate ARAF as well as BRAF and other oncogenic kinases by enforcing homodimerization. By characterizing these RAF mutants, we find that ARAF has less allosteric and catalytic activity than the other two RAF isoforms, which arises from its non-canonical APE motif. Further, these RAF mutants exhibit a strong oncogenic potential, and a differential inhibitor resistance that correlates with their dimer affinity. Using these unique mutants, we demonstrate that active RAFs, including the BRAF(V600E) mutant, phosphorylate MEK in a dimer-dependent manner. This study characterizes a special category of oncogenic kinase mutations, and elucidates the molecular basis that underlies the differential ability of RAF isoforms to stimulate MEK-ERK pathway. Further, this study reveals a unique catalytic feature of RAF family kinases that can be exploited to control their activities for cancer therapies.