We conducted a genome-wide association study for type 2 diabetes (T2D) in Icelandic cases and controls, and we found that a previously described variant in the transcription factor 7-like 2 gene (TCF7L2) gene conferred the most significant risk. In addition to confirming two recently identified risk variants1, we identified a variant in the CDKAL1 gene that was associated with T2D in individuals of European ancestry (allele-specific odds ratio (OR) = 1.20 (95% confidence interval, 1.13–1.27), P = 7.7 × 10−9) and individuals from Hong Kong of Han Chinese ancestry (OR = 1.25 (1.11–1.40), P = 0.00018). The genotype OR of this variant suggested that the effect was substantially stronger in homozygous carriers than in heterozygous carriers. The ORs for homozygotes were 1.50 (1.31–1.72) and 1.55 (1.23–1.95) in the European and Hong Kong groups, respectively. The insulin response for homozygotes was approximately 20% lower than for heterozygotes or noncarriers, suggesting that this variant confers risk of T2D through reduced insulin secretion.

Bone mineral density influences the risk of osteoporosis later in life and is useful in the evaluation of the risk of fracture. We aimed to identify sequence variants associated with bone mineral density and fracture.

Abstract Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common reproductive disorder in women, yet there is little consensus regarding its aetiology. Here we perform a genome-wide association study of PCOS in up to 5,184 self-reported cases of White European ancestry and 82,759 controls, with follow-up in a further ∼2,000 clinically validated cases and ∼100,000 controls. We identify six signals for PCOS at genome-wide statistical significance ( P <5 × 10 −8 ), in/near genes ERBB4/HER4 , YAP1 , THADA , FSHB , RAD50 and KRR1. Variants in/near three of the four epidermal growth factor receptor genes ( ERBB2/HER2 , ERBB3/HER3 and ERBB4/HER4) are associated with PCOS at or near genome-wide significance. Mendelian randomization analyses indicate causal roles in PCOS aetiology for higher BMI ( P =2.5 × 10 −9 ), higher insulin resistance ( P =6 × 10 −4 ) and lower serum sex hormone binding globulin concentrations ( P =5 × 10 −4 ). Furthermore, genetic susceptibility to later menopause is associated with higher PCOS risk ( P =1.6 × 10 −8 ) and PCOS-susceptibility alleles are associated with higher serum anti-Müllerian hormone concentrations in girls ( P =8.9 × 10 −5 ). This large-scale study implicates an aetiological role of the epidermal growth factor receptors, infers causal mechanisms relevant to clinical management and prevention, and suggests balancing selection mechanisms involved in PCOS risk.

Ruth Loos and colleagues use genome-wide association to identify common variants influencing body fat percentage. Unexpectedly, they show that a body-fat–decreasing allele near IRS1 is associated with an impaired metabolic profile, including increased risk of type 2 diabetes and coronary artery disease. Genome-wide association studies have identified 32 loci influencing body mass index, but this measure does not distinguish lean from fat mass. To identify adiposity loci, we meta-analyzed associations between ∼2.5 million SNPs and body fat percentage from 36,626 individuals and followed up the 14 most significant (P < 10−6) independent loci in 39,576 individuals. We confirmed a previously established adiposity locus in FTO (P = 3 × 10−26) and identified two new loci associated with body fat percentage, one near IRS1 (P = 4 × 10−11) and one near SPRY2 (P = 3 × 10−8). Both loci contain genes with potential links to adipocyte physiology. Notably, the body-fat–decreasing allele near IRS1 is associated with decreased IRS1 expression and with an impaired metabolic profile, including an increased visceral to subcutaneous fat ratio, insulin resistance, dyslipidemia, risk of diabetes and coronary artery disease and decreased adiponectin levels. Our findings provide new insights into adiposity and insulin resistance.

Abstract Objective To find sequence variants that associate with the risk for ischemic stroke (IS), we performed a genome‐wide association study. Methods We genotyped 1,661 Icelandic IS patients and 10,815 control subjects using the Infinium HumanHap300 chip (Illumina, San Diego, CA). A total of 310,881 single nucleotide polymorphisms (SNPs) were tested for association with IS, and the most significant signals were replicated in two large European IS sample sets (2,224 cases/2,583 control subjects). Two SNPs, rs2200733 and rs10033464, were tested further in additional European IS samples (2,327 patients and 16,760 control subjects). Results In the Icelandic samples and the two replication sets combined, rs2200733 associated significantly with cardioembolic stroke (CES) (odds ratio [OR], 1.54; p = 8.05 × 10 −9 ). No other variants associated with IS or any of its subtypes. rs2200733 associated significantly with IS in all sample sets combined (OR, 1.26; p = 2.18 × 10 −10 ), and both rs2200733 and its neighbour, rs10033464 associated strongly with CES (rs2200733: OR, 1.52; p = 5.8 × 10 −12 ; rs10033464: OR, 1.27; p = 6.1 × 10 −4 ). Interestingly, rs2200733 also showed significant association to IS not classified as CES. Interpretation We discovered that variants previously shown to associate with atrial fibrillation (AF), rs2200733 and rs10033464, significantly associated with IS, with the strongest risk for CES. The association with noncardiogenic stroke is intriguing and suggests that atrial fibrillation may be underdiagnosed in patients presenting with stroke. This discovery may have implications for workup and treatment of IS. Ann Neurol 2008;64:402–409

Osteoarthritis affects over 300 million people worldwide. Here, we conduct a genome-wide association study meta-analysis across 826,690 individuals (177,517 with osteoarthritis) and identify 100 independently associated risk variants across 11 osteoarthritis phenotypes, 52 of which have not been associated with the disease before. We report thumb and spine osteoarthritis risk variants and identify differences in genetic effects between weight-bearing and non-weight-bearing joints. We identify sex-specific and early age-at-onset osteoarthritis risk loci. We integrate functional genomics data from primary patient tissues (including articular cartilage, subchondral bone, and osteophytic cartilage) and identify high-confidence effector genes. We provide evidence for genetic correlation with phenotypes related to pain, the main disease symptom, and identify likely causal genes linked to neuronal processes. Our results provide insights into key molecular players in disease processes and highlight attractive drug targets to accelerate translation.