Abstract Discovering the rules of synaptic plasticity is an important step for understanding brain learning. Existing plasticity models are either 1) top-down and interpretable, but not flexible enough to account for experimental data, or 2) bottom-up and biologically realistic, but too intricate to interpret and hard to fit to data. To avoid the shortcomings of these approaches, we present a new plasticity rule based on a geometrical readout mechanism that flexibly maps synaptic enzyme dynamics to predict plasticity outcomes. We apply this readout to a multi-timescale model of hippocampal synaptic plasticity induction that includes electrical dynamics, calcium, CaMKII and calcineurin, and accurate representation of intrinsic noise sources. Using a single set of model parameters, we demonstrate the robustness of this plasticity rule by reproducing nine published ex vivo experiments covering various spike-timing and frequency-dependent plasticity induction protocols, animal ages, and experimental conditions. Our model also predicts that in vivo -like spike timing irregularity strongly shapes plasticity outcome. This geometrical readout modelling approach can be readily applied to other excitatory or inhibitory synapses to discover their synaptic plasticity rules.

Abstract The human brain selectively stores knowledge of the world to optimise future behaviour, automatically rehearsing, contextualising or discarding information to create a robust record of experiences. Storage or forgetting evolves over time, particularly during sleep. We have previously shown that dopamine given in the form of L-DOPA tablets improves long-term memory in Parkinson’s disease, but only when given overnight. L-DOPA is already prescribed widely with a good safety profile and could potentially be rapidly repurposed to improve cognitive performance and improve quality of life in, for example, early Alzheimer’s Disease, if we understood the best time of day to prescribe. Therefore, we sought to test how dopamine shaped long-term memory formation before and during sleep in a double-blind randomised placebo-controlled cross-over trial of healthy older adults (n = 35). We administered L-DOPA after word-list learning to be active during repeat exposure to a proportion of the words and during subsequent nocturnal sleep. Nocturnal dopamine accelerated forgetting for words presented once but it did not affect memory for words presented twice. During slow wave sleep, L-DOPA also increased spindle amplitude around slow oscillation peaks. Larger dopamine-induced difference in word memory was associated with a larger increase in spindle amplitude. Dopamine-dependent memory processing may therefore modulate spindles dependent on slow-oscillation phase. Further, overnight dopamine increased total slow wave sleep duration by approximately 11%. This pharmaceutical modification of slow wave sleep may have potential health-enhancing benefits in old age that could include cognitive enhancement and Alzheimer’s prevention. One Sentence Summary Dopamine before sleep promotes forgetting of weak memory traces associated with increased spindle amplitude around the peak of a slow oscillations.

Abstract Background: Genetic variations indicating loss of function in the DLG2 gene have been associated with markedly increased risk for schizophrenia, autism spectrum disorder, and intellectual disability. DLG2 encodes the postsynaptic scaffolding protein DLG2 (PSD93) that interacts with NMDA receptors, potassium channels, and cytoskeletal regulators but the net impact of these interactions on synaptic plasticity, likely underpinning cognitive impairments associated with these conditions, remains unclear. Methods: Hippocampal CA1 neuronal excitability and synaptic function were investigated in a novel clinically relevant heterozygous Dlg2+/− rat model using ex vivo patch-clamp electrophysiology, pharmacology, and computational modelling. Results: Dlg2+/− rats had increased NMDA receptor-mediated synaptic currents and, conversely, impaired associative long-term potentiation. This impairment resulted from an increase in potassium channel function leading to a decrease in input resistance and reduced supra-linear dendritic integration during induction of associative long-term potentiation. Enhancement of dendritic excitability by blockade of potassium channels or activation of muscarinic M1 receptors with selective allosteric agonist 77-LH-28-1 reduced the threshold for dendritic integration and 77-LH-28-1 rescued the associative long-term potentiation impairment in the Dlg2+/− rats. Conclusions: Despite increasing synaptic NMDA receptor currents, the combined impact of reduced DLG2 impairs synaptic integration in dendrites resulting in disrupted associative synaptic plasticity. This biological phenotype can be reversed by compound classes used clinically such as muscarinic M1 receptor agonists and is therefore a potential target for therapeutic intervention.

Abstract Acetylcholine has been proposed to facilitate the formation of memory ensembles within the hippocampal CA3 network, by enhancing plasticity at CA3-CA3 recurrent synapses. Regenerative NMDA receptor (NMDAR) activation in CA3 neuron dendrites (NMDA spikes) increase synaptic Ca 2+ influx and can trigger this synaptic plasticity. Acetylcholine inhibits potassium channels which enhances dendritic excitability and therefore could facilitate NMDA spike generation. Here, we investigate NMDAR-mediated nonlinear synaptic integration in stratum radiatum (SR) and stratum lacunosum moleculare (SLM) dendrites in a reconstructed CA3 neuron computational model and study the effect of acetylcholine on this nonlinearity. We found that distal SLM dendrites, with a higher input resistance, had a lower threshold for NMDA spike generation compared to SR dendrites. Simulating acetylcholine by blocking potassium channels (M-type, A-type, Ca 2+ -activated, and inwardly-rectifying) increased dendritic excitability and reduced the number of synapses required to generate NMDA spikes, particularly in the SR dendrites. The magnitude of this effect was heterogeneous across different dendritic branches within the same neuron. These results predict that acetylcholine facilitates dendritic integration and NMDA spike generation in selected CA3 dendrites which could strengthen connections between specific CA3 neurons to form memory ensembles. Highlights - Using biophysical computational models of CA3 pyramidal neurons we estimated the quantitative effects of acetylcholine on nonlinear synaptic integration. - Nonlinear NMDA spikes can be triggered by fewer synapses in distal dendrites due to increased local input resistance. - Acetylcholine broadly reduces the number of synapses needed to trigger NMDA spikes, but the magnitude of the effect varies across dendrite branches within a single neuron. - No single potassium channel type is the dominant mediator of the excitability effects of acetylcholine.

Nervous system function requires intracellular transport of channels, receptors, mRNAs, and other cargo throughout complex neuronal morphologies. Local signals such as synaptic input can regulate cargo trafficking, motivating the leading conceptual model of neuron-wide transport, sometimes called the "sushi-belt model" (Doyle and Kiebler, 2011). Current theories and experiments are based on this model, yet its predictions are not rigorously understood. We formalized the sushi belt model mathematically, showing how it can achieve arbitrarily complex spatial distributions of cargo in reconstructed morphologies. However, the model also predicts an unavoidable, morphology dependent tradeoff between speed, precision and metabolic efficiency of cargo transport. With experimental estimates of trafficking kinetics, the model predicts delays of many hours or days for modestly accurate and efficient cargo delivery throughout a dendritic tree. These findings challenge current understanding of the efficacy of nucleus-to-synapse trafficking and may explain the prevalence of local biosynthesis in neurons.

Abstract MicroRNAS (miRNAs) are short non-coding RNAs that can repress mRNA translation to regulate localised protein synthesis. MiRNAs are matured in two steps: first primary-miRNA is processed into pre-miRNA by Drosha in the nucleus, then, following export to the cytosol, pre-miRNA is matured to miRNA by Dicer. Several pre-miRNA attributes affect maturation efficiency, and multiple pre-miRNAs are likely to compete for a limited pool of Dicer. However it is unknown how this competition influences the relative expression of mature miRNAs. Here, we study this in a model of pre-miRNA maturation fitted to experimental data. We find that pre-miRNAs that readily associate with Dicer, and pre-miRNAs with efficient processing by Dicer, are preferentially matured in competitive conditions when Dicer is scarce. To test our model predictions, we re-analysed previously published experimental data with reduced Dicer1 mRNA expression in vivo . We calculated a proxy measure for pre-miRNA affinity to TRBP (a protein which loads pre-miRNAs to Dicer). According to our model, proteins with high TRBP affinity should outcompete proteins with low TRBP affinity. Accordingly, we found that pre-miRNAs with stronger TRBP association are more efficiently matured, which validated our proxy measure. We also found that pre-miRNAs with strong TRBP association are over-represented in competition conditions, consistent with our model predictions. Finally, using further simulations, we discovered that pre-miRNAs with low maturation rates can regulate the composition of mature miRNA through competition among pre-miRNAs. Overall, this work presents evidence of pre-miRNA competition regulating the composition of mature miRNAs.

ABSTRACT Ensembles of neurons are thought to be co-active when participating in brain computations. However, it is unclear what principles determine whether an ensemble remains localised within a single brain region, or spans multiple brain regions. To address this, we analysed electrophysiological neural population data from hundreds of neurons recorded simultaneously across nine brain regions in awake mice. At fast sub-second timescales, spike count correlations between pairs of neurons in the same brain region were stronger than for pairs of neurons spread across different brain regions. In contrast at slower timescales, within- and between-region spike count correlations were similar. Correlations between high-firing-rate neuron pairs showed a stronger dependence on timescale than low-firing-rate neuron pairs. We applied an ensemble detection algorithm to the neural correlation data and found that at fast timescales each ensemble was mostly contained within a single brain region, whereas at slower timescales ensembles spanned multiple brain regions. These results suggest that the mouse brain may perform fast-local and slow-global computations in parallel. AUTHOR SUMMARY In this study we analysed publicly available neural population electrophysiology data from nine brain regions in awake mice. To discover neural ensembles, we applied community detection algorithms to the spike count correlation matrices estimated from the data. We repeated the analysis at different timescales, ranging from 10 milliseconds to 3 seconds. We found that at fast timescales < 1 s, neural ensembles tended to be localised within single brain regions. In contrast at slower timescales of > 1 s, ensembles tended to be include neurons spread across multiple brain regions. Most of this effect was due to high-firing-rate neurons.

Abstract Dendritic spines host glutamatergic excitatory synapses and compartmentalize biochemical signalling underlying synaptic plasticity. The narrow spine neck that connects the spine head with its parent dendrite is the crucial structural element of this compartmentalization. Both neck morphology and its molecular composition differentially regulate exchange of molecular signals between the spine and rest of the neuron. Although these spine neck properties themselves show activity-dependent plasticity, it remains unclear what functional role spine neck plasticity plays in synaptic plasticity expression. To address this, we built a data-constrained biophysical computational model of AMPA receptor (AMPAR) trafficking and intracellular signalling involving Ca 2+ /calmodulin-dependent kinase II (CaMKII) and the phosphatase calcineurin in hippocampal CA1 neurons, which provides new mechanistic insights into spatiotemporal AMPAR dynamics during long-term potentiation (LTP). Using the model, we tested how plasticity of neck morphology and of neck septin7 barrier, which specifically restricts membrane protein diffusion, affect LTP. We found that spine neck properties control LTP by regulating the balance between AMPAR and calcineurin escape from the spine. Neck plasticity that increases spine-dendrite coupling reduces LTP by allowing more AMPA receptors to diffuse away from the synapse. Surprisingly, neck plasticity that decreases spine-dendrite coupling can also reduce LTP by trapping calcineurin, which dephosphorylates AMPARs. Further simulations showed that the precise timescale of neck plasticity, relative to AMPAR and enzyme diffusion and phosphorylation dynamics, critically regulates LTP. These results suggest a new mechanistic and experimentally-testable theory for how spine neck plasticity regulates synaptic plasticity.

ABSTRACT Neural representations of space in the hippocampus and related brain areas change over timescales of days-weeks, even in familiar contexts and when behavior appears stable. It is unclear whether this ‘representational drift’ is primarily driven by the passage of time or by behavioral experience. Here we present a novel deep-learning approach for measuring network-level representational drift, quantifying drift as the rate of change in decoder error of deep neural networks as a function of train-test lag. Using this method, we analyse a longitudinal dataset of 0.5–475 Hz broadband local field potential (LFP) data recorded from dorsal hippocampal CA1, medial prefrontal cortex and parietal cortex of six rats over ∼ 30 days, during learning of a spatial navigation task in an unfamiliar environment. All three brain regions contained clear spatial representations which improve and drift over training sessions. We find that the rate of drift slows for later training sessions. Finally, we find that drift is statistically better explained by task-relevant rewarded experiences within the maze, rather than the passage of time or number of sessions the animal spent on the maze. Our use of deep neural networks to quantify drift in broadband neural time series unlocks new possibilities for testing which aspects of behavior drive representational drift.

Our understanding of neural population coding has been limited by a lack of analysis methods to characterize spiking data from large populations. The biggest challenge comes from the fact that the number of possible network activity patterns scales exponentially with the number of neurons recorded (2^Neurons). Here we introduce a new statistical method for characterizing neural population activity that requires semi-independent fitting of only as many parameters as the square of the number of neurons, so requiring drastically smaller data sets and minimal computation time. The model works by matching the population rate (the number of neurons synchronously active) and the probability that each individual neuron fires given the population rate. We found that this model can accurately fit synthetic data from up to 1000 neurons. We also found that the model could rapidly decode visual stimuli from neural population data from macaque primary visual cortex, ~65 ms after stimulus onset. Finally, we used the model to estimate the entropy of neural population activity in developing mouse somatosensory cortex and surprisingly found that it first increases, then decreases during development. This statistical model opens new options for interrogating neural population data, and can bolster the use of modern large-scale in vivo Ca2+ and voltage imaging tools.