MM
Michael Miller
Author with expertise in Genomic Landscape of Cancer and Mutational Signatures
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
14
(71% Open Access)
Cited by:
5,655
h-index:
29
/
i10-index:
51
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
104

Contrasting patterns of somatic mutations in neurons and glia reveal differential predisposition to disease in the aging human brain

Javier Ganz et al.Jan 14, 2023
SUMMARY Characterizing the mechanisms of somatic mutations in the brain is important for understanding aging and disease, but little is known about the mutational patterns of different cell types. We performed whole-genome sequencing of 71 oligodendrocytes and 51 neurons from neurotypical individuals (0.4 to 104 years old) and identified >67,000 somatic single nucleotide variants (sSNVs) and small insertions and deletions (indels). While both cell types accumulate mutations with age, oligodendrocytes accumulate sSNVs 69% faster than neurons (27/year versus 16/year) whereas indels accumulate 42% slower (1.8/year versus 3.1/year). Correlation with single-cell RNA and chromatin accessibility from the same brains revealed that oligodendrocyte mutations are enriched in inactive genomic regions and are distributed similarly to mutations in brain cancers. In contrast, neuronal mutations are enriched in open, transcriptionally active chromatin. These patterns highlight differences in the mutagenic processes in glia and neurons and suggest cell type-specific, age-related contributions to neurodegeneration and oncogenesis.
104
Citation5
0
Save
0

Evidence that APP gene copy number changes reflect recombinant vector contamination

Junho Kim et al.Jul 22, 2019
Abstract Mutations that occur in cells of the body, called somatic mutations, cause human diseases including cancer and some neurological disorders 1 . In a recent study published in Nature, Lee et al. 2 (hereafter “the Lee study”) reported somatic copy number gains of the APP gene, a known risk locus of Alzheimer’s disease (AD), in the neurons of AD-patients and controls (69% vs 25% of neurons with at least one APP copy gain on average). The authors argue that the mechanism of these copy number gains was somatic integration of APP mRNA into the genome, creating what they called genomic cDNA (gencDNA). We reanalyzed the data from the Lee study, revealing evidence that APP gencDNA originates mainly from contamination by exogenous APP recombinant vectors, rather from true somatic retrotransposition of endogenous APP . Our reanalysis of two recent whole exome sequencing (WES) datasets—one by the authors of the Lee study 3 and the other by Park et al. 4 —revealed that reads claimed to support APP gencDNA in AD samples resulted from contamination by PCR products and mRNA, respectively. Lastly, we present our own single-cell whole genome sequencing (scWGS) data that show no evidence for somatic APP retrotransposition in AD neurons or in neurons from normal individuals of various ages.
0
Citation4
0
Save
0

Somatic cancer driver mutations are enriched and associated with inflammatory states in Alzheimer’s disease microglia

August Huang et al.Jan 4, 2024
Summary Alzheimer’s disease (AD) is an age-associated neurodegenerative disorder characterized by progressive neuronal loss and pathological accumulation of the misfolded proteins amyloid-β and tau 1,2 . Neuroinflammation mediated by microglia and brain-resident macrophages plays a crucial role in AD pathogenesis 1–5 , though the mechanisms by which age, genes, and other risk factors interact remain largely unknown. Somatic mutations accumulate with age and lead to clonal expansion of many cell types, contributing to cancer and many non-cancer diseases 6,7 . Here we studied somatic mutation in normal aged and AD brains by three orthogonal methods and in three independent AD cohorts. Analysis of bulk RNA sequencing data from 866 samples from different brain regions revealed significantly higher (∼two-fold) overall burdens of somatic single-nucleotide variants (sSNVs) in AD brains compared to age-matched controls. Molecular-barcoded deep (>1000X) gene panel sequencing of 311 prefrontal cortex samples showed enrichment of sSNVs and somatic insertions and deletions (sIndels) in cancer driver genes in AD brain compared to control, with recurrent, and often multiple, mutations in genes implicated in clonal hematopoiesis (CH) 8,9 . Pathogenic sSNVs were enriched in CSF1R+ microglia of AD brains, and the high proportion of microglia (up to 40%) carrying some sSNVs in cancer driver genes suggests mutation-driven microglial clonal expansion (MiCE). Analysis of single-nucleus RNA sequencing (snRNAseq) from temporal neocortex of 62 additional AD cases and controls exhibited nominally increased mosaic chromosomal alterations (mCAs) associated with CH 10,11 . Microglia carrying mCA showed upregulated pro-inflammatory genes, resembling the transcriptomic features of disease-associated microglia (DAM) in AD. Our results suggest that somatic driver mutations in microglia are common with normal aging but further enriched in AD brain, driving MiCE with inflammatory and DAM signatures. Our findings provide the first insights into microglial clonal dynamics in AD and identify potential new approaches to AD diagnosis and therapy.
0
Citation3
0
Save
0

Lecanemab and Vascular-Amyloid Deposition in Brains of People With Down Syndrome

Lei Liu et al.Aug 19, 2024
Importance Anti-β-amyloid immunotherapy using lecanemab is becoming increasingly available to patients with Alzheimer disease (AD). Individuals with Down syndrome (DS) develop AD neuropathology by age 40 years, representing a significant cohort of genetically determined AD. Objective To investigate the binding properties of lecanemab in the brains of people with DS, in anticipation of their inclusion in clinical trials or access to antiamyloid immunotherapies. Design, Setting, Participants The study included cases of postmortem brain tissue analysis from 15 individuals with DS aged 43 to 68 years that were acquired from Alzheimer Disease research centers at the University of California, Irvine and the University of Kentucky from 2008 to 2021. Data were analyzed from August 2023 through May 2024. Exposure The binding properties of lecanemab were assessed in brain tissue. Main Outcome The primary outcome was the extent of lecanemab binding to amyloid plaques and brain blood vessels. Results Tissue from 15 people (8 were female [53%]) with DS ranging in age from 43 to 68 (mean, 56.6) years were included in the study. Lecanemab-labeled amyloid plaques appeared in all 15 DS cases studied, indicating potential target engagement. However, extensive binding of lecanemab to brain blood vessels in DS was observed, raising significant safety concerns. These findings underscore the necessity for clinical trials of lecanemab in people with DS to evaluate both safety and efficacy, particularly in individuals older than 43 years. Conclusions and Relevance These findings suggest significant binding of lecanemab to cerebral amyloid angiopathy in DS. Lecanemab should be rigorously tested in clinical trials for AD in the DS population to determine its safety and efficacy, especially in those older than 43 years.
0
Citation1
0
Save
Load More