Abstract Parkinson’s Disease causes progressive and debilitating changes to the brain as well as to the mind. While the diagnostic hallmark features are the characteristic movement-related symptoms, the disease also causes decline in sensory processing, cognitive, emotional performance and most patients develop dementia over time. The extent of symptoms and the brain-wide projections of neuromodulators such as dopamine suggest that many brain regions are simultaneously affected in Parkinson’s disease. To characterise such disease-related and brain-wide changes in neuronal function, we performed a source level analysis of resting state magnetoencephalogram (MEG) from two groups: Parkinson’s disease patients and healthy controls. Besides standard spectral analysis, we quantified the aperiodic component of the neural activity by fitting a power law ( κ/f λ ) to the MEG spectrum and then studied its relationship with age and UPDRS. Consistent with previous results, the most significant spectral changes were observed in the high theta/low alpha band (7-10 Hz) in all brain regions. Furthermore, analysis of the aperiodic part of the spectrum showed that, in all but frontal regions, λ was significantly larger in Parkinson’s disease patients than in control subjects. Our results indicate for the first time that Parkinson’s disease is associated with significant changes in population activity across the whole neocortex. Surprisingly, even early sensory areas showed a significantly larger λ in patients than in healthy controls. Moreover, λ was not affected by the L-dopa medication. Finally, λ was positively correlated with patient age but not with UPDRS-III (summary measure of motor symptoms’ clinical rating). Because λ is closely associated excitationinhibition balance, our results propose new hypotheses about manifestation of Parkinson’s disease in cortical networks.

Abstract The neocortex is organized around layered microcircuits consisting of a variety of excitatory and inhibitory neuronal types which perform rate-and oscillation based computations. Using modeling, we show that both superficial and deep layers of the primary mouse visual cortex implement two ultrasensitive and bistable switches built on mutual inhibitory connectivity motives between SST, PV and VIP cells. The switches toggle pyramidal neurons between high and low firing rate states that are synchronized across layers through translaminar connectivity. Moreover, inhibited and disinhibited states are characterized by low- and high frequency oscillations, respectively, with layer-specific differences in frequency and power which show asymmetric changes during state transitions. These findings are consistent with a number of experimental observations and embed firing rate together with oscillatory changes within a switch interpretation of the microcircuit.

Complex random networks provide a powerful mathematical framework to study high-dimensional physical and biological systems. Several features of network structure (e.g. degree correlation, average path length, clustering coefficient) are correlated with descriptors of network dynamics and function. However, it is not clear which features of network structure relate to the dynamics of biological neuronal networks (BNNs), characterized by non-linear nodes with high in- and out degrees, but being weakly connected and communicating in an event-driven manner, i.e. only when neurons spike. To better understand the structure-dynamics relationship in BNNs, we analysed the structure and dynamics of > 9, 000 BNNs with different sizes and topologies. In addition, we also studied the effect of network degeneration on neuronal network structure and dynamics. Surprisingly, we found that the topological class (random, small-world, scale-free) was not an indicator of the BNNs activity state as quantified by the firing rate, network synchrony and spiking regularity. In fact, we show that different network topologies could result in similar activity dynamics. Furthermore, in most cases, the network activity changes did not depend on the rules according to which neurons or synapses were pruned from the networks. The analysis of dynamics and structure of the networks we studied revealed that the effective synaptic weight ( ESW ) was the most crucial feature in predicting the statistics of spiking activity in BNNs. ESW also explained why different synapse and neuron pruning strategies resulted in almost identical effects on the network dynamics. Thus, our findings provide new insights into the structure-dynamics relationships in BNNs. Moreover, we argue that network topology and rules by which BNNs degenerate are irrelevant for BNN activity dynamics. Beyond neuroscience, our results suggest that in large networks with non-linear nodes, the effective interaction strength among the nodes, instead of the topological network class, may be a better predictor of the network dynamics and information flow.

Abstract Trial-by-trial variability is a ubiquitous property of neuronal activity in vivo and affects the stimulus response. Computational models have revealed how local network structure and feedforward inputs control the trial-by-trial variability. However, the role of input statistics and different interneuron subtypes in shaping the trial-by-trial variability was less understood. Here we investigated the dynamics of stimulus response in a model of cortical microcircuit with one excitatory and three inhibitory interneuron populations (PV, SST, VIP). We show that the variance ratio of inputs to different neuron populations and input covariances are the main determinants of output trial-by-trial variability. The effect of input covariances is contingent on the input variance ratios. In general, the network shows smaller output trial-by-trial variability in a PV-dominated regime than in an SST-dominated regime. Our work reveals mechanisms by which output trial-by-trial variability can be controlled in a context, state, and task-dependent manner.

Spatio-temporal sequences of neuronal activity are observed in many brain regions in a variety of tasks and are thought to form the basis of any meaningful behavior. Mechanisms by which a neuronal network can generate spatio-temporal activity sequences have remained obscure. Existing models are biologically untenable because they require manual embedding of a feedforward network within a random network or supervised learning to train the connectivity of a network to generate sequences. Here, we propose a biologically plausible, generative rule to create spatio-temporal activity sequences in a network model of spiking neurons with distance dependent connectivity. We show that the emergence of spatio-temporal activity sequences requires: (1) individual neurons preferentially project a small fraction of their axons in a specific direction, and (2) the preferential projection direction of neighboring neurons is similar. Thus, an anisotropic but correlated connectivity of neuron groups suffices to generate spatio-temporal activity sequences in an otherwise random neuronal network model.

Neural activity sequences are ubiquitous in the brain and play pivotal roles in functions such as long-term memory formation and motor control. While conditions for storing and reactivating individual sequences have been thoroughly characterized, it remains unclear how multiple sequences may interact when activated simultaneously in recurrent neural networks. This question is especially relevant for weak sequences, comprised of fewer neurons, competing against strong sequences. Using a non-linear rate model with discrete, pre-configured assemblies, we demonstrate that weak sequences can compensate for their competitive disadvantage either by increasing excitatory connections between subsequent assemblies or by cooperating with other co-active sequences. Further, our model suggests that such cooperation can negatively affect sequence speed unless subsequently active assemblies are paired. Our analysis, validated by an analytically tractable linear approximation, characterizes the conditions for successful sequence progression in isolated, competing, and cooperating sequences, and identifies the distinct contributions of recurrent and feed-forward projections. This proof-of-principle study shows how even disadvantaged sequences can be prioritized for reactivation, a process which has recently been implicated in hippocampal memory processing.

A network consisting of excitatory and inhibitory (EI) neurons is a canonical model for understanding cortical network activity. In this study, we extend the EI network model and investigate how its dynamical landscape can be enriched when it interacts with another excitatory (E) population with transmission delays. Through analysis and simulations of a rate model and a spiking network model, we study the transition from stationary to oscillatory states by analyzing the Hopf bifurcation structure in terms of two network parameters: 1) transmission delay between the EI subnetwork and the E population and 2) inhibitory couplings that induce oscillatory activity in the EI subnetwork. We find that the critical coupling strength can strongly modulate as a function of transmission delay, and consequently the stationary state is interwoven intricately with oscillatory states generating different frequency modes. This leads to the emergence of an isolated stationary state surrounded by multiple oscillatory states and cross-frequency coupling develops at the bifurcation points. We identify the possible network motifs that induce oscillations and examine how multiple oscillatory states come together to enrich the dynamical landscape.

The neuromodulator dopamine plays a key role in motivation, reward-related learning and normal motor function. The different affinity of striatal D1 and D2 dopamine receptor types has been argued to constrain the D1 and D2 signalling pathways to phasic and tonic dopamine signals, respectively. However, this view assumes that dopamine receptor kinetics are instantaneous so that the time courses of changes in dopamine concentration and changes in receptor occupation are basically identical. Here we developed a neurochemical model of dopamine receptor binding taking into account the different kinetics and abundance of D1 and D2 receptors in the striatum. Testing a large range of behaviorally-relevant dopamine signals, we found that the D1 and D2 dopamine receptor populations responded very similarly to tonic and phasic dopamine signals. Furthermore, due to slow unbinding rates, both receptor populations integrated dopamine signals over a timescale of minutes. Our model provides a description of how physiological dopamine signals translate into changes in dopamine receptor occupation in the striatum, and explains why dopamine ramps are an effective signal to occupy dopamine receptors. Overall, our model points to the importance of taking into account receptor kinetics for functional considerations of dopamine signalling.Significance statement Current models of basal ganglia function are often based on a distinction of two types of dopamine receptors, D1 and D2, with low and high affinity, respectively. Thereby, phasic dopamine signals are believed to mostly affect striatal neurons with D1 receptors, and tonic dopamine signals are believed to mostly affect striatal neurons with D2 receptors. This view does not take into account the rates for the binding and unbinding of dopamine to D1 and D2 receptors. By incorporating these kinetics into a computational model we show that D1 and D2 receptors both respond to phasic and tonic dopamine signals. This has implications for the processing of reward-related and motivational signals in the basal ganglia.

The excess of 15-30 Hz ( β -band) oscillations in the basal ganglia is one of the key signatures of Parkinson’s disease (PD). The STN-GPe network is integral to generation and modulation of β band oscillations in basal ganglia. However, the role of changes in the firing rates and spike bursting of STN and GPe neurons in shaping these oscillations has remained unclear. In order to uncouple their effects, we studied the dynamics of STN-GPe network using numerical simulations. In particular, we used a neuron model, in which firing rates and spike bursting can be independently controlled. Using this model, we found that while STN firing rate is predictive of oscillations but GPe firing rate is not. The effect of spike bursting in STN and GPe neurons was state-dependent. That is, only when the network was operating in a state close to the border of oscillatory and non-oscillatory regimes, spike bursting had a qualitative effect on the β band oscillations. In these network states, an increase in GPe bursting enhanced the oscillations whereas an equivalent proportion of spike bursting in STN suppressed the oscillations. These results provide new insights into the mechanisms underlying the transient β bursts and how duration and power of β band oscillations may be controlled by an interplay of GPe and STN firing rates and spike bursts.Author summary The STN-GPe network undergoes a change in firing rates as well as increased bursting during excessive β band oscillations during Parkinson’s disease. In this work we uncouple their effects by using a novel neuron model and show that presence of oscillations is contingent on the increase in STN firing rates, however the effect of spike bursting on oscillations depends on the network state. In a network state on the border of oscillatory and non-oscillatory regime, GPe spike bursting strengthens oscillations. The effect of spike bursting in the STN depends on the proportion of GPe neurons bursting. These results suggest a mechanism underlying a transient β band oscillation bursts often seen in experimental data.

There is a growing interest in developing novel brain stimulation methods to control disease-related aberrant neural activity and to address basic neuroscience questions. Conventional methods for manipulating brain activity rely on open-loop approaches that usually lead to excessive stimulation and, crucially, do not restore the original computations performed by the network. Thus, they are often accompanied by undesired side-effects. Here, we introduce delayed feedback control (DFC), a conceptually simple but effective method, to control pathological oscillations in spiking neural networks. Using mathematical analysis and numerical simulations we show that DFC can restore a wide range of aberrant network dynamics either by suppressing or enhancing synchronous irregular activity. Importantly, DFC besides steering the system back to a healthy state, it also recovers the computations performed by the underlying network. Finally, using our theory we isolate the role of single neuron and synapse properties in determining the stability of the closed-loop system.