Abstract Chronic obesity is associated with several complications, including cognitive impairment and dementia. However, we have piecemeal knowledge of the mechanisms linking obesity to central nervous system damage. Adiposity leads to the metabolic syndrome, consisting of inflammation, hypertension, dyslipidemia and insulin resistance. In turn, these metabolic abnormalities cause cerebrovascular dysfunction, which may cause white and grey matter tissue loss and consequent cognitive impairment. While there have been several neuroimaging studies linking adiposity to changes in brain morphometry, a comprehensive investigation of the relationship has so far not been done. Here we use structural equation modelling applied to over 15,000 individuals from the UK Biobank to identify the causal chain that links adiposity to cognitive dysfunction. We found that body mass index and waist-to-hip ratio were positively related to higher plasma C-reactive protein, dyslipidemia, occurrence of hypertension and diabetes, all of which were in turn related to cerebrovascular disease as measured by volume of white matter hyperintensities on magnetic resonance imaging. White mater hyperintensities were associated with lower cortical thickness and volume and higher subcortical volumes, which were associated with cognitive deficits on tests of visuospatial memory, fluid intelligence, and working memory among others. In follow-up analyses we found that inflammation, hypertension and diabetes mediated 20% of the relationship between obesity and cerebrovascular disease and that cerebrovascular disease mediated a significant proportion of the relationship between obesity and cortical thickness and volume. We also showed that volume of white matter hyperintensities was related to decreased fractional anisotropy and increased mean diffusivity in the majority of white matter tracts, pointing to white matter dysconnectivity as a major cause of impaired cognition. Our results have clinical implications, supporting a role for the management of adiposity in the prevention of late-life dementia and cognitive decline.

Abstract Introduction White matter hyperintensities (WMHs) are common magnetic resonance imaging (MRI) findings in the aging population in general, as well as in patients with neurodegenerative diseases. They are known to exacerbate the cognitive deficits and worsen the clinical outcomes in the patients. However, it is not well-understood whether there are disease-specific differences in prevalence and distribution of WMHs in different neurodegenerative disorders. Methods Data included 976 participants with cross-sectional T1-weighted and fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) MRIs from the Comprehensive Assessment of Neurodegeneration and Dementia (COMPASS-ND) cohort of the Canadian Consortium on Neurodegeneration in Aging (CCNA) with eleven distinct diagnostic groups: cognitively intact elderly (CIE), subjective cognitive impairment (SCI), mild cognitive impairment (MCI), vascular MCI (V-MCI), Alzheimer’s dementia (AD), vascular AD (V-AD), frontotemporal dementia (FTD), Lewy body dementia (LBD), cognitively intact elderly with Parkinson’s disease (PD-CIE), cognitively impaired Parkinson’s disease (PD-CI), and mixed dementias. WMHs were segmented using a previously validated automated technique. WMH volumes in each lobe and hemisphere were compared against matched CIE individuals, as well as each other, and between men and women. Results All cognitively impaired diagnostic groups had significantly greater overall WMH volumes than the CIE group. Vascular groups (i.e. V-MCI, V-AD, and mixed dementia) had significantly greater WMH volumes than all other groups, except for FTD, which also had significantly greater WMH volumes than all non-vascular groups. Women tended to have lower WMH burden than men in most groups and regions, controlling for age. The left frontal lobe tended to have a lower WMH burden than the right in all groups. In contrast, the right occipital lobe tended to have greater WMH loads than the left. Conclusions There were distinct differences in WMH prevalence and distribution across diagnostic groups, sexes, and in terms of asymmetry. WMH burden was significantly greater in all neurodegenerative dementia groups, likely encompassing areas exclusively impacted by neurodegeneration as well as areas related to cerebrovascular disease pathology.

ABSTRACT Parkinson’s Disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by motor and cognitive deficits. The neurodegenerative process is thought to move stereotypically from the brainstem up to the cerebral cortex, possibly reflecting the spread of toxic alpha-synuclein molecules. Using a large, longitudinal, multi-center database of de novo PD patients, we tested whether focal reductions in cortical thickness could be explained by disease spread from a subcortical “disease reservoir” along the brain’s connectome. PD patients (n=105) and matched controls (n=57) underwent T1-MRI at entry and one year later. Over this period, PD patients demonstrated significantly greater loss of cortical thickness than healthy controls in parts of the left occipital and bilateral frontal lobes and right somatomotor-sensory cortex. Cortical regions with greater connectivity (measured functionally or structurally) to a “disease reservoir” evaluated via MRI at baseline demonstrated greater atrophy one year later. The atrophy pattern in the ventral frontal lobes resembled one described in certain cases of Alzheimer’s disease. Moreover, a multiple linear regression model suggested that cortical thinning was associated with impaired cognitive function at follow-up. Our findings suggest that disease propagation to the cortex in PD follows neural connectivity, and that disease spread to the cortex may herald the onset of cognitive impairment.

Abstract Introduction Volumetric estimates of subcortical and cortical structures, extracted from T1-weighted MRIs, are widely used in many clinical and research applications. Here, we investigate the impact of the presence of white matter hyperintensities (WMHs) on FreeSurfer grey matter (GM) structure volumes and its possible bias on functional relationships. Methods T1-weighted images from 1077 participants (4321 timepoints) from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative were processed with FreeSurfer version 6.0.0. WMHs were segmented using a previously validated algorithm on either T2-weighted or Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) images. Mixed effects models were used to assess the relationships between overlapping WMHs and GM structure volumes and overal WMH burden, as well as to investigate whether such overlaps impact associations with age, diagnosis, and cognitive performance. Results Participants with higher WMH volumes had higher overalps with GM volumes of bilateral caudate, cerebral cortex, putamen, thalamus, pallidum, and accumbens areas (P < 0.0001). When not corrected for WMHs, caudate volumes increased with age (P < 0.0001) and were not different between cognitively healthy individuals and age-matched probable Alzheimer’s disease patients. After correcting for WMHs, caudate volumes decreased with age (P < 0.0001), and Alzheimer’s disease patients had lower caudate volumes than cognitively healthy individuals (P < 0.01). Uncorrected caudate volume was not associated with ADAS13 scores, whereas corrected lower caudate volumes were significantly associated with poorer cognitive performance (P < 0.0001). Conclusions Presence of WMHs leads to systematic inaccuracies in GM segmentations, particularly for the caudate, which can also change clinical associations. While specifically measured for the Freesurfer toolkit, this problem likely affects other algorithms.

Abstract Connections among brain regions allow pathological perturbations to spread from a single source region to multiple regions. Patterns of neurodegeneration in multiple diseases, including behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD), resemble the large-scale functional systems, but how bvFTD-related atrophy patterns relate to structural network organization remains unknown. Here we investigate whether neurodegeneration patterns in sporadic and genetic bvFTD are conditioned by connectome architecture. Regional atrophy patterns were estimated in both genetic bvFTD (75 patients, 247 controls) and sporadic bvFTD (70 patients, 123 controls). We first identify distributed atrophy patterns in bvFTD, mainly targeting areas associated with the limbic intrinsic network and insular cytoarchitectonic class. Regional atrophy was significantly correlated with atrophy of structurally- and functionally-connected neighbors, demonstrating that network structure shapes atrophy patterns. The anterior insula was identified as the predominant group epicenter of brain atrophy using data-driven and simulation-based methods, with some secondary regions in frontal ventromedial and anteromedial temporal areas. Finally, we find that FTD-related genes, namely C9orf72 and TARDBP, confer local transcriptomic vulnerability to the disease, effectively modulating the propagation of pathology through the connectome. Collectively, our results demonstrate that atrophy patterns in sporadic and genetic bvFTD are jointly shaped by global connectome architecture and local transcriptomic vulnerability.

Abstract Standard anatomical templates are widely used in human neuroimaging processing pipelines to facilitate group level analyses and comparisons across different subjects and populations. The MNI-ICBM152 template is the most commonly used standard template, representing an average of 152 healthy young adult brains. However, in patients with neurodegenerative diseases such as frontotemporal dementia (FTD), the high levels of atrophy lead to significant differences between the brain shape of the individuals and the MNI-ICBM152 template. Such differences might inevitably lead to registration errors or subtle biases in downstream analyses and results. Disease-specific templates are therefore desirable to reflect the anatomical characteristics of the populations of interest and to reduce potential registration errors when processing data from such populations. Here, we present MNI-FTD136, MNI-bvFTD70, MNI-svFTD36, and MNI-pnfaFTD30, four unbiased average templates of 136 FTD patients, 70 behavioural variant (bv), 36 semantic variant (sv), and 30 progressive nonfluent aphasia (pnfa) variant FTD patients as well as a corresponding age matched average template of 133 healthy controls (MNI-CN133), along with probabilistic tissue maps for each template. The public availability of these templates will facilitate analyses of FTD cohorts and enable comparisons between different studies in a common standardized space appropriate to FTD populations.

Abstract White matter hyperintensities (WMHs) are clinically significant MRI abnormalities often detected in the elderly and early stages of Alzheimer’s Disease. They are indicative of vascular pathology but represent a mixture of microstructural tissue alterations that is highly variable between individuals. To better understand these alterations, we leveraged the signal of different MRI contrasts sampled within WMHs, which have differential sensitivity to microstructural properties. Subsequently, we sought to examine the asso of these WMH signal measures to clinically-relevant measures such as cortical and global brain atrophy, cognitive function, diagnostic and demographic differences, and Alzheimer’s Disease-relevant cardiovascular risk factors. Our sample of 118 subjects was composed of healthy controls ( n =30), high-risk of Alzheimer’s Disease due to familial history ( n =47), mild cognitive impairment ( n =32), and clinical Alzheimer’s Disease ( n =9) as a means of ascertaining a spectrum of impairment. We sampled the median signal within WMHs on weighted MRI images that are commonly acquired (T1-weighted [T1w], T2-weighted [T2w], T1w/T2w ratio, Fluid-Attenuated Inversion Recovery [FLAIR]), and the relaxation times from quantitative T1 (qT1) and T2* (qT2*) images. Main analyses were performed with a periventricular/deep/superficial white matter parcellation and were repeated with a lobar white matter parcellation. We demonstrated that the correlations between WMH signal measures were variable, suggesting that they are likely influenced by different microstructural properties. We observed that the WMH qT2* and FLAIR measures displayed different age- and disease-related trends compared to normal-appearing white matter, highlighting sensitivity to WMH-specific tissue deterioration. Further, WMH qT2* particularly in periventricular and occipital white matter regions was consistently associated with several of our clinical variables of interest using both parcellation schemes in univariate analyses, and further showed high contributions to a pattern of brain variables that was associated with age and cognitive variables in multivariate Partial Least Squares Correlation analyses. qT1 and FLAIR measures showed consistent clinical relationships in multivariate analyses only, while T1w, T2w, and T1w/T2w ratio measures were not consistently associated with clinical variables. We observed that the qT2* signal was sensitive to clinically-relevant microstructural tissue alterations specific to WMHs. Combining volumetric and signal measures of WMH, particularly qT2* and to a lesser extent qT1 and FLAIR, should be considered to more precisely characterize the severity of WMHs in vivo. These findings may have implications in determining the reversibility of WMHs and potential efficacy of cardio- and cerebrovascular treatments.

Abstract Background Research suggests that cerebral small vessel disease (CSVD), amyloid, and pTau contribute to age-related cognitive decline. It remains unknown how these factors relate to one another, nor how they jointly contribute to cognitive decline in normal aging. This project examines the association between these pathologies and their relationship to cognitive decline in cognitively normal older adults without subjective cognitive decline. Methods A total of 230 subjects with CSF Aß42, CSF pTau181, white matter hyperintensities (WMHs) used as a proxy of CSVD and cognitive scores from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative were included. Associations between each pathology and cognitive score were investigated using regression models. Furthermore, relationships between the three pathologies were also examined using regression models. Results At baseline, there was an inverse association between WMH load and Aß42 ( t =-4.20, p <.001). There was no association between WMH load and pTau (t=0.32, p=0.75), nor with Aß42 and pTau ( t =0.51, p =.61). Correcting for age, sex and education, baseline WMH load was associated with baseline ADAS-13 scores ( t =2.59, p =.01) and lower follow-up executive functioning ( t = -2.84, p =.005). Baseline Aß42 was associated with executive function at baseline ( t =3.58, p< .004) but not at follow-up ( t =1.05, p =0.30), nor with ADAS-13 at baseline (t=-0.24, p0.81) or follow-up ( t =0.09, p =0.93). Finally, baseline pTau was not associated with any cognitive measure at baseline or follow-up. Conclusion Both baseline Aß42 and WMH load are associated with some baseline cognition scores, but only baseline WMH load is associated with follow-up executive functioning, indicating that it may be one of the earliest pathologies that contributes to future cognitive decline, in cognitively healthy older adults. Given that healthy older adults with WMH pathology exhibit declines in cognitive functioning, they may be less resilient to future pathology increasing their risk for cognitive impairment due to dementia than those without WMHs.

1. Abstract Background Metabolic disorders associated with obesity could lead to alterations in brain structure and function. Whether these changes can be reversed after weight loss is unclear. Bariatric surgery provides a unique opportunity to address these questions because it induces marked weight loss and metabolic improvements which in turn may impact the brain in a longitudinal fashion. Previous studies found widespread changes in grey matter (GM) and white matter (WM) after bariatric surgery. However, findings regarding changes in spontaneous neural activity following surgery, as assessed with the fractional amplitude of low frequency fluctuations (fALFF) and regional homogeneity of neural activity (ReHo), are scarce and heterogenous. In this study, we used a longitudinal design to examine the changes in spontaneous neural activity after bariatric surgery (comparing pre- to post-surgery), and to determine whether these changes are related to cardiometabolic variables. Methods The study included 57 participants with severe obesity (mean BMI=43.1±4.3kg/m 2 ) who underwent sleeve gastrectomy (SG), biliopancreatic diversion with duodenal switch (BPD), or Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), scanned prior to bariatric surgery and at follow-up visits of 4 months (N=36), 12 months (N=29), and 24 months (N=14) after surgery. We examined fALFF and ReHo measures across 1022 cortical and subcortical regions (based on combined Schaeffer-Xiao parcellations) using a linear mixed effect model. Voxel-based morphometry (VBM) based on T1-weighted images was also used to measure GM density in the same regions. We also used an independent sample from the Human Connectome Project (HCP) to assess regional differences between individuals who had normal-weight (N=46) or severe obesity (N=46). Results We found a global increase in the fALFF signal with greater increase within dorsolateral prefrontal cortex, precuneus, inferior temporal gyrus, and visual cortex. This effect was more significant 4 months after surgery. The increase within dorsolateral prefrontal cortex, temporal gyrus, and visual cortex was more limited after 12 months and only present in the visual cortex after 24 months. These increases in neural activity measured by fALFF were also significantly associated with the increase in GM density following surgery. Furthermore, the increase in neural activity was significantly related to post-surgery weight loss and improvement in cardiometabolic variables, such as insulin resistance index and blood pressure. In the independent HCP sample, normal-weight participants had higher global and regional fALFF signals, mainly in dorsolateral/medial frontal cortex, precuneus and middle/inferior temporal gyrus compared to the obese participants. These BMI-related differences in fALFF were associated with the increase in fALFF 4 months post-surgery especially in regions involved in control, default mode and dorsal attention networks. Conclusions Bariatric surgery-induced weight loss and improvement in metabolic factors are associated with widespread global and regional increases in neural activity, as measured by fALFF signal. These findings alongside the higher fALFF signal in normal-weight participants compared to participants with severe obesity in an independent dataset suggest an early recovery in the neural activity signal level after the surgery.

Abstract Introduction White matter hyperintensities (WMHs) as seen on T2w and FLAIR scans represent small-vessel disease related changes in the brain. WMHs are associated with cognitive decline in the normal aging population in general and more specifically in patients with neurodegenerative diseases. In this study, we assessed the different spatial patterns and relationships between WMHs and grey matter (GM) atrophy in normal aging, individuals with mild cognitive impairment (MCI), Alzheimer’s dementia (AD), fronto-temporal dementia (FTD), and de novo Parkinson’s disease (PD). Methods Imaging and clinical data were obtained from 3 large multi-center databases: The Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), the frontotemporal lobar degeneration neuroimaging initiative (NIFD), and the Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI). WMHs and GM atrophy maps were measured in normal controls (N= 571), MCI (N= 577), AD (N= 222), FTD (N= 144), and PD (N= 363). WMHs were segmented using T1w and T2w/PD or FLAIR images and mapped onto 45 white matter tracts using the Yeh WM atlas. GM volume was estimated from the Jacobian determinant of the nonlinear deformation field required to map the subject’s MRI to a standard template. The CerebrA atlas was used to obtain volume estimates in 84 GM regions. Mixed effects models were used to compare WMH in different WM tracts and volume of multiple GM structures between patients and controls, assess the relationship between regional WMHs and GM loss for each disease, and investigate their impact on cognition. Results MCI, AD, and FTD patients had significantly higher WMH loads than the matched controls. There was no significant difference in WMHs between PD and controls. For each cohort, significant interactions between WMH load and GM atrophy were found for several regions and tracts, reflecting additional contribution of WMH burden to GM atrophy. While these associations were more relevant for insular and parieto-occipital regions in MCI and AD cohorts, WMH burden in FTD subjects had greater impact on frontal and basal ganglia atrophy. Finally, we found additional contribution of WMH burden to cognitive deficits in AD and FTD subjects compared with matched controls, whereas their impact on cognitive performance in MCI and PD were not significantly different from controls. Conclusions WMHs occur more extensively in MCI, AD, and FTD patients than age-matched normal controls. WMH burden on WM tracts also correlates with regional GM atrophy in regions anatomically and functionally related to those tracts, suggesting a potential involvement of WMHs in the neurodegenerative process.