Abstract Case studies have revealed neurological problems in severely affected COVID-19 patients. However, there is little information regarding the nature and broader prevalence of cognitive problems post-infection or across the full spread of severity. We analysed cognitive test data from 84,285 Great British Intelligence Test participants who completed a questionnaire regarding suspected and biologically confirmed COVID-19 infection. People who had recovered, including those no longer reporting symptoms, exhibited significant cognitive deficits when controlling for age, gender, education level, income, racial-ethnic group and pre-existing medical disorders. They were of substantial effect size for people who had been hospitalised, but also for mild but biologically confirmed cases who reported no breathing difficulty. Finer grained analyses of performance support the hypothesis that COVID-19 has a multi-system impact on human cognition. Significance statement There is evidence that COVID-19 may cause long term health changes past acute symptoms, termed ‘long COVID’. Our analyses of detailed cognitive assessment and questionnaire data from tens thousands of datasets, collected in collaboration with BBC2 Horizon, align with the view that there are chronic cognitive consequences of having COVID-19. Individuals who recovered from suspected or confirmed COVID-19 perform worse on cognitive tests in multiple domains than would be expected given their detailed age and demographic profiles. This deficit scales with symptom severity and is evident amongst those without hospital treatment. These results should act as a clarion call for more detailed research investigating the basis of cognitive deficits in people who have survived SARS-COV-2 infection.

ABSTRACT Introduction FDOPA PET has been used extensively to image the human brain in many clinical disorders and has the potential to be used for patient stratification and individualized treatment. However, to reach its full and effective clinical translation, FDOPA PET requires both a robust data infrastructure and analytical protocol that are capable of ensuring high quality data and metadata, accurate biological quantification, and replicable results. In this study we evaluate a digital data repository and automated analytical framework for FDOPA PET neuroimaging that can produce an individualised quantification of dopamine synthesis capacity in the living human brain. Methods The imaging platform XNAT was used to store the King’s College London institutional brain FDOPA PET imaging archive, alongside individual demographics and clinical information. A fully automated analysis pipeline for imaging processing and data quantification was developed in Python and integrated in XNAT using the Docker technology. Reproducibility was assessed in test-retest datasets both in controls and patients with psychosis. The agreement between the automated analysis estimates and the results derived by the manual analysis were compared. Finally, using a sample of healthy controls (N=115), a sensitivity analysis was performed to explore the impact of experimental and demographic variables on the FDOPA PET measures. Results The final data repository includes 892 FDOPA PET scans organized from 23 different studies, collected at five different imaging sites. After removing commercials studies, the infrastructure consisted of 792 FDOPA PET scans from 666 individuals (female 33.9%, healthy controls 29.1%) collected from four different imaging sites between 2004-2021. The automated analysis pipeline provided results that were in agreement with the results from the manual analysis, with a Pearson’s correlation that ranged from 0.64 to 0.99 for Ki cer , and from 0.79 to 1.00 for SUVR. The mean absolute difference between the two pipelines ranges from 3.4% to 9.4% for Ki cer , and from 2.5% to 12.4% for SUVR. Moreover, we found good reproducibility of the data analysis by the automated pipeline (in the whole striatum for the Ki cer : ICC for the controls = 0.71, ICC for the psychotic patients = 0.88). From the demographic and experimental variables assessed, gender was found to most influence striatal dopamine synthesis capacity ( F = 10.7, p <0.001 ), with women showing greater dopamine synthesis capacity than men, while the effects of weight, age, injected radioactivity, and scanner, varied by brain region and parameter of interest. Conclusions Combining information from different neuroimaging studies has allowed us to test comprehensively the automated pipeline for quantification of dopamine synthesis capacity using FDOPA PET data and to validate its replicability and reproducibility performances on a large sample size. This validation process is a necessary methodological step for the development of the clinical application of FDOPA PET as precision medicine biomarker. The proposed infrastructure is generalisable behind the FDOPA radiotracer.

Abstract Background Chronic pain is a world-wide clinical challenge. Response to analgesic treatment is limited and difficult to predict. Functional MRI (fMRI) has been suggested as a potential solution. However, while most analgesics target specific neurotransmission pathways, fMRI-based biomarkers are not specific for any neurotransmitter system, limiting our understanding of how they might contribute to predict treatment response. Methods Here, we sought to bridge this gap by applying Receptor-Enriched Analysis of Functional Connectivity by Targets (REACT) to investigate whether neurotransmission-enriched functional connectivity (FC) mapping can provide insights into the brain mechanisms underlying chronic pain and inter-individual differences in analgesic response after a placebo or duloxetine. Chronic knee osteoarthritis (OA) pain patients (n=56) underwent pre-treatment brain scans in two clinical trials. Study 1 ( n =17) was a 2-week single-blinded placebo pill trial. Study 2 ( n =39) was a 3-month double-blinded randomized trial comparing placebo to duloxetine, a dual serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor. Results Across two independent studies, we found that chronic pain OA patients present FC alterations in the FC related to the serotonin (SERT) and noradrenaline (NET) transporters, when compared to age-matched healthy controls. Placebo responders presented with higher pre-treatment dopamine transporter (DAT)-enriched FC than non-responders. Duloxetine responders presented with higher pre-treatment SERT and NET-enriched FC than non-responders. Pre-treatment SERT and NET-enriched FC achieved predictive positive values of duloxetine response up to 85.71%. Conclusion Neurotransmission-enriched FC mapping might hold promise as a new mechanistic-informed biomarker for functional brain alterations and prediction of response to pharmacological analgesia in chronic pain.

ABSTRACT Receptor-Enriched Analysis of functional Connectivity by Targets (REACT) is a novel analytical strategy that enriches functional connectivity (FC) information from functional MRI (fMRI) with molecular information on the neurotransmitter distribution density in the human brain, providing a biological basis to the FC analysis. So far, this integrative approach has been used in blood oxygen level-dependent (BOLD) fMRI studies only, providing new insights into the brain mechanisms underlying specific disorders and its response to pharmacological challenges. In this study, we demonstrate that the application of REACT can be further extended to arterial spin labelling (ASL) fMRI. Some of the advantages of this extension include the combination of neurotransmitter specific information provided by molecular imaging with a quantitative marker of neuronal activity, the suitability of ASL for pharmacological MRI (phMRI) studies assessing drug effects on baseline brain function, and the possibility to acquire images that are not affected by susceptibility artifacts in the regions linked to major neurotransmitter systems. In this work, we tested the feasibility of applying REACT to resting state ASL fMRI and compared the molecular-enriched FC maps derived from ASL data with those derived from BOLD data. We applied REACT to high-resolution, whole-brain simultaneous ASL/BOLD resting-state fMRI data of 29 healthy subjects and estimated the ASL- and BOLD-based FC maps related to six molecular systems, including the transporters of dopamine, noradrenaline, serotonin and vesicular acetylcholine, and the GABA-A and mGlu5 receptors. We then compared the ASL and BOLD FC maps in terms of spatial similarity, using the Dice Similarity Index and the voxel-wise spatial correlation. On a data subsample (N=19) we also evaluated the test-retest reproducibility of each modality using the regional intraclass correlation coefficient, and compared the two modalities. Our results showed robust spatial patterns of molecular-enriched functional connectivity for both modalities, moderate to high similarity between BOLD- and ASL-derived FC maps and mixed results in terms of reproducibility (i.e., none of the modalities outperformed the other). Overall, our findings show that the ASL signal is as informative as BOLD in detecting functional circuits associated with specific molecular pathways, and that the two modalities may provide complementary information related to these circuits. Considering the more direct link of ASL imaging with neuronal acrivity compared to BOLD and its suitability for phMRI studies, this new integrative approach could become a valuable asset in clinical studies investigating functional alterations in patients with brain disorders, or in pharmacological studies investigating the effects of new or existing compounds on the brain.

Abstract Structural neuroimaging data have been used to compute an estimate of the biological age of the brain (brain‐age) which has been associated with other biologically and behaviorally meaningful measures of brain development and aging. The ongoing research interest in brain‐age has highlighted the need for robust and publicly available brain‐age models pre‐trained on data from large samples of healthy individuals. To address this need we have previously released a developmental brain‐age model. Here we expand this work to develop, empirically validate, and disseminate a pre‐trained brain‐age model to cover most of the human lifespan. To achieve this, we selected the best‐performing model after systematically examining the impact of seven site harmonization strategies, age range, and sample size on brain‐age prediction in a discovery sample of brain morphometric measures from 35,683 healthy individuals (age range: 5–90 years; 53.59% female). The pre‐trained models were tested for cross‐dataset generalizability in an independent sample comprising 2101 healthy individuals (age range: 8–80 years; 55.35% female) and for longitudinal consistency in a further sample comprising 377 healthy individuals (age range: 9–25 years; 49.87% female). This empirical examination yielded the following findings: (1) the accuracy of age prediction from morphometry data was higher when no site harmonization was applied; (2) dividing the discovery sample into two age‐bins (5–40 and 40–90 years) provided a better balance between model accuracy and explained age variance than other alternatives; (3) model accuracy for brain‐age prediction plateaued at a sample size exceeding 1600 participants. These findings have been incorporated into CentileBrain ( https://centilebrain.org/#/brainAGE2 ), an open‐science, web‐based platform for individualized neuroimaging metrics.

Abstract Recent studies have reported atypical emotional processing in individuals with greater levels of anhedonic depressive symptoms. However, the relationship between brain networks dynamics and moment-to-moment affective responses to naturalistic paradigms, as emotions are unfolding, remains unclear. In this study, we used the unique temporal characteristics of music to investigate behavioural and brain network dynamics as a function of anhedonic depressive symptoms severity in healthy adults during an emotionally provocative music listening task. Thirty-one neurotypical participants aged 18-30 years were required to continuously rate happy, neutral and sad pieces of music whilst undergoing MRI scanning. They were also asked to fill in questionnaires assessing their levels of anhedonic depressive symptoms. Using a novel fMRI analysis method called Leading Eigenvector Dynamics Analysis (LEiDA), we found an increased probability of occurrence of attentional networks and a blunted emotional response to both happy and sad pieces of music in participants with greater levels of anhedonic depressive symptoms. More specifically, anhedonic depressive symptoms mediated the relationship between attentional networks recruitment and emotional blunting. Furthermore, the elevated recruitment of attentional networks during emotional pieces of music carried over into subsequent neutral music. Future studies are needed to investigate whether these findings could be generalised to a clinical population (i.e., Major Depressive Disorder).

Very little is known about the role of effective cognitive therapy in reversing imbalances in brain activity after trauma. We hypothesised that exaggerated threat perception characteristic of post-traumatic stress disorder (PTSD), and subsequent recovery from this disorder, are underpinned by changes in the dynamics of large-scale brain networks. Here, we use a novel data-driven approach with high temporal precision to find recurring brain networks from fMRI data and estimate when these networks become active during exposure to either trauma reminders or neutral pictures. We found that PTSD patients spend less time in two default mode sub-networks in contrast to trauma-exposed healthy controls, and that PTSD symptom severity correlates positively with time spent in the salience network during exposure to trauma reminders. The former are important for different aspects of self-referential processing and the latter for detection of threat. Importantly, the decreased time in the default mode sub-networks is rebalanced after successful cognitive therapy for PTSD. Our results show that remittance of PTSD through trauma-focused cognitive therapy is associated with the successful reinstatement of a healthy balance in self-referential and threat detection brain networks.

Abstract Resting fMRI studies have identified intrinsic spinal cord activity, which forms organised motor (ventral) and sensory (dorsal) resting-state networks. However, to facilitate the use of spinal fMRI in, for example, clinical studies, it is crucial to first assess the reliability of the method, particularly given the unique anatomical, physiological, and methodological challenges associated with acquiring the data. Here we demonstrate a novel implementation for acquiring BOLD-sensitive resting-state spinal fMRI, which was used to characterise functional connectivity relationships in the cervical cord and assess their test-retest reliability in 23 young healthy volunteers. Resting-state networks were estimated in two ways: (1) by extracting the mean timeseries from anatomically constrained seed masks and estimating voxelwise connectivity maps and (2) by calculating seed-to-seed correlations between extracted mean timeseries. Seed regions corresponded to the four grey matter horns (ventral/dorsal and left/right) of C5-C8 segmental levels. Test-retest reliability was assessed using the intraclass correlation coefficient (ICC) in the following ways: for each voxel in the cervical spine; each voxel within an activated cluster; the mean signal as a summary estimate within an activated cluster; and correlation strength in the seed-to-seed analysis. Spatial overlap of clusters derived from voxelwise analysis between sessions was examined using Dice coefficients. Following voxelwise analysis, we observed distinct unilateral dorsal and ventral organisation of cervical spinal resting-state networks that was largely confined in the rostro-caudal extent to each spinal segmental level, with more sparse connections observed between segments (Bonferroni corrected p < 0.003, threshold-free cluster enhancement with 5000 permutations). Additionally, strongest correlations were observed between within-segment ipsilateral dorso-ventral connections, followed by within-segment dorso-dorsal and ventro-ventral connections. Test-retest reliability of these networks was mixed. Reliability was poor when assessed on a voxelwise level, with more promising indications of reliability when examining the average signal within clusters. Reliability of correlation strength between seeds was highly variable, with highest reliability achieved in ipsilateral dorso-ventral and dorso-dorsal/ventro-ventral connectivity. However, the spatial overlap of networks between sessions was excellent. We demonstrate that while test-retest reliability of cervical spinal resting-state networks is mixed, their spatial extent is similar across sessions, suggesting that these networks are characterised by a consistent spatial representation over time.

Application of metabolic magnetic resonance imaging measures such as cerebral blood flow in translational medicine is limited by the unknown link of observed alterations to specific neurophysiological processes. In particular, the sensitivity of cerebral blood flow to activity changes in specific neurotransmitter systems remains unclear. We address this question by probing cerebral blood flow in healthy volunteers using seven established drugs with known dopaminergic, serotonergic, glutamatergic and GABAergic mechanisms of action. We use a novel framework aimed at disentangling the observed effects to contribution from underlying neurotransmitter systems. We find for all evaluated compounds a reliable spatial link of respective cerebral blood flow changes with underlying neurotransmitter receptor densities corresponding to their primary mechanisms of action. The strength of these associations with receptor density is mediated by respective drug affinities. These findings suggest that cerebral blood flow is a sensitive brain-wide in-vivo assay of metabolic demands across a variety of neurotransmitter systems in humans.