NA
Nancie Archin
Author with expertise in Human Immunodeficiency Virus/Acquired Immunodeficiency Syndrome
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
18
(78% Open Access)
Cited by:
2,179
h-index:
44
/
i10-index:
66
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Administration of vorinostat disrupts HIV-1 latency in patients on antiretroviral therapy

Nancie Archin et al.Jul 24, 2012
+14
A
A
N
The latent HIV-1 reservoir represents a major barrier to curing patients with HIV-1 infection, and now in vivo evidence is presented that vorinostat can disrupt proviral latency of HIV-1. A major barrier to achieving a cure in patients infected with HIV-1 is the ability of the HIV genome to integrate into the DNA of resting CD4+ T cells and adopt a state of latency, evading both immune detection and pharmaceutical attack. It was shown previously that induction of virus gene expression in latently HIV-1-infected cells can be achieved in vitro with histone deacetylase inhibitors such as vorinostat, a drug used to treat cutaneous lymphoma. In this study, the authors report the first in vivo evidence that vorinostat can disrupt proviral latency of HIV-1. Vorinostat has some toxic effects that would need to be considered when assessing the risks and benefits of attempts to eradicate HIV infection using this or similar drugs. Despite antiretroviral therapy, proviral latency of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) remains a principal obstacle to curing the infection1. Inducing the expression of latent genomes within resting CD4+ T cells is the primary strategy to clear this reservoir2,3. Although histone deacetylase inhibitors such as suberoylanilide hydroxamic acid (also known as vorinostat, VOR) can disrupt HIV-1 latency in vitro4,5,6, the utility of this approach has never been directly proven in a translational clinical study of HIV-infected patients. Here we isolated the circulating resting CD4+ T cells of patients in whom viraemia was fully suppressed by antiretroviral therapy, and directly studied the effect of VOR on this latent reservoir. In each of eight patients, a single dose of VOR increased both biomarkers of cellular acetylation, and simultaneously induced an increase in HIV RNA expression in resting CD4+ cells (mean increase, 4.8-fold). This demonstrates that a molecular mechanism known to enforce HIV latency can be therapeutically targeted in humans, provides proof-of-concept for histone deacetylase inhibitors as a therapeutic class, and defines a precise approach to test novel strategies to attack and eradicate latent HIV infection directly.
0
Citation1,077
0
Save
0

An In-Depth Comparison of Latent HIV-1 Reactivation in Multiple Cell Model Systems and Resting CD4+ T Cells from Aviremic Patients

Celsa Spina et al.Dec 26, 2013
+20
N
J
C
The possibility of HIV-1 eradication has been limited by the existence of latently infected cellular reservoirs. Studies to examine control of HIV latency and potential reactivation have been hindered by the small numbers of latently infected cells found in vivo. Major conceptual leaps have been facilitated by the use of latently infected T cell lines and primary cells. However, notable differences exist among cell model systems. Furthermore, screening efforts in specific cell models have identified drug candidates for “anti-latency” therapy, which often fail to reactivate HIV uniformly across different models. Therefore, the activity of a given drug candidate, demonstrated in a particular cellular model, cannot reliably predict its activity in other cell model systems or in infected patient cells, tested ex vivo. This situation represents a critical knowledge gap that adversely affects our ability to identify promising treatment compounds and hinders the advancement of drug testing into relevant animal models and clinical trials. To begin to understand the biological characteristics that are inherent to each HIV-1 latency model, we compared the response properties of five primary T cell models, four J-Lat cell models and those obtained with a viral outgrowth assay using patient-derived infected cells. A panel of thirteen stimuli that are known to reactivate HIV by defined mechanisms of action was selected and tested in parallel in all models. Our results indicate that no single in vitro cell model alone is able to capture accurately the ex vivo response characteristics of latently infected T cells from patients. Most cell models demonstrated that sensitivity to HIV reactivation was skewed toward or against specific drug classes. Protein kinase C agonists and PHA reactivated latent HIV uniformly across models, although drugs in most other classes did not.
0
Citation382
0
Save
0

Precise Quantitation of the Latent HIV-1 Reservoir: Implications for Eradication Strategies

Amanda Crooks et al.Apr 15, 2015
+8
A
R
A
The quantitative viral outgrowth assay (QVOA) provides a precise minimal estimate of the reservoir of resting CD4+ T-cell infection (resting cell infection [RCI]). However, the variability of RCI over time during antiretroviral therapy (ART), relevant to assess potential effects of latency-reversing agents or other interventions, has not been fully described. We performed QVOA on resting CD4+ T cells obtained via leukapheresis from 37 human immunodeficiency virus (HIV)–infected patients receiving stable suppressive ART for a period of 6 years. Patients who started ART during acute (n = 17) or chronic (n = 20) HIV infection were studied once HIV RNA levels were <50 copies/mL for ≥6 months. Using random effects analysis of 160 RCI measurements, we found that RCI declined significantly over time (P < .001), with an estimated mean half-life of 3.6 years (95% confidence interval, 2.3–8.1 years), remarkably consistent with findings of prior studies. There was no evidence of more rapid decay in acute versus chronic HIV infection (P = .99) for patients suppressed ≥6 months. RCI was reliably estimated with longitudinal measurements generally showing <2-fold variation from the previous measure. When QVOA is performed in this format, RCI decreases of >6-fold were rare. We suggest that a 6-fold decline is a relevant threshold to reliably identify effects of antilatency interventions on RCI.
0
Citation379
0
Save
0

Expression of Latent HIV Induced by the Potent HDAC Inhibitor Suberoylanilide Hydroxamic Acid

Nancie Archin et al.Feb 1, 2009
+3
D
A
N
Histone deacetylases (HDACs) act on histones within the nucleosome-bound promoter of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) to maintain proviral latency. HDAC inhibition leads to promoter expression and the escape of HIV from latency. We evaluated the ability of the potent inhibitor recently licensed for use in oncology, suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA; Vorinostat), selective for Class I HDACs, to induce HIV promoter expression in cell lines and virus production from the resting CD4(+) T cells of antiretroviral-treated, aviremic HIV-infected patients. In J89, a Jurkat T cell line infected with a single HIV genome encoding the enhanced green fluorescence protein (EGFP) within the HIV genome, SAHA induced changes at nucleosome 1 of the HIV promoter in chromatin immunoprecipitation (ChIP) assays in concert with EGFP expression. In the resting CD4(+) T cells of antiretroviral-treated, aviremic HIV-infected patients clinically achievable exposures to SAHA induced virus outgrowth ex vivo. These results suggest that potent, selective HDAC inhibitors may allow improved targeting of persistent proviral HIV infection, and define parameters for in vivo studies using SAHA.
0
Citation338
0
Save
0

Frequent Cocaine Use is Associated With Larger HIV Latent Reservoir Size

Bradley Aouizerat et al.Jun 21, 2024
+15
C
J
B
Cocaine-one of the most frequently abused illicit drugs among persons living with HIV [people living with HIV (PLWH)]-slows the decline of viral production after antiretroviral therapy and is associated with higher HIV viral load, more rapid HIV progression, and increased mortality.
0
Citation1
0
Save
0

BET Degraders Reveal BRD4 Disruption of 7SK and P-TEFb is Critical for Effective Reactivation of Latent HIV in CD4+ T-cells

Anne‐Marie Turner et al.Feb 24, 2024
+9
J
F
A
Abstract HIV cure strategies that aim to induce viral reactivation for immune clearance leverage latency reversal agents to modulate host pathways which directly or indirectly facilitate viral reactivation. Inhibition of BET (bromo and extra-terminal domain) family member BRD4 reverses HIV latency, but enthusiasm for the use of BET inhibitors in HIV cure studies is tempered by concerns over inhibition of other BET family members and dose-limiting toxicities in oncology trials. Here we evaluated the potential for bivalent chemical degraders targeted to the BET family as alternative latency reversal agents. We observed that despite highly potent and selective BRD4 degradation in primary CD4+ T-cells from ART-suppressed donors, BRD4 degraders failed to induce latency reversal as compared to BET inhibitors. Further, BRD4 degraders failed to mimic previously observed synergistic HIV reactivation between BET inhibitors and an activator of the non-canonical NF-κB pathway. Mechanistic investigation of this discrepancy revealed that latency reversal by BET inhibitors is not related to the abatement of competition between Tat and BRD4 for P-TEFb, but rather the ability of BRD4 to disrupt 7SK and increase the levels of free P-TEFb. This activity is dependent on the shift of BRD4 from chromatin-bound to soluble and retargeting of P-TEFb to chromatin which is dependent on intact BRD4 but independent of the bromodomains.
0
Citation1
0
Save
1

Impact of cannabis use on immune cell populations and the viral reservoir in people with HIV on suppressive antiretroviral therapy

Shane Falcinelli et al.Dec 23, 2022
+9
L
A
S
Abstract HIV infection remains incurable due to the persistence of a viral reservoir during antiretroviral therapy. Cannabis (CB) use is prevalent amongst people with HIV (PWH), but the impact of CB on the latent HIV reservoir has not been investigated. Peripheral CD4 and CD8 T cells from a cohort of CB-using PWH and a matched cohort of non-users on antiretroviral therapy were evaluated for expression of maturation/activation markers, HIV-specific T cell responses, and the frequency of intact proviral DNA. CB use was associated with increased abundance of naïve T cells, reduced effector T cells, and reduced expression of activation markers. CB users also exhibited reduced levels of exhausted and senescent T cells compared to non-using controls. HIV-specific CD8 T cell responses were unaffected by CB use. While the abundance of intact proviruses was not significantly affected by CB use across the whole cohort, we observed that, for participants with high frequency of NKG2A or CD16 expression in NK cells, CB use was associated with a smaller intact HIV reservoir. This analysis is consistent with the hypothesis that CB use reduces activation, exhaustion and senescence in the T cells of PWH and may influence the size of the HIV reservoir.
1
Citation1
0
Save
0

The Replication-Competent HIV-1 Latent Reservoir is Primarily Established Near the Time of Therapy Initiation

Melissa-Rose Abrahams et al.Jan 4, 2019
+14
N
S
M
Although antiretroviral therapy (ART) is highly effective at suppressing HIV-1 replication, the virus persists as a latent reservoir in resting CD4+ T cells during therapy. Little is known about the dynamics of reservoir formation, and this reservoir forms even when ART is initiated early after infection. The reservoir of individuals who initiate therapy in chronic infection is generally larger and genetically more diverse than that of individuals who initiate in acute infection, suggesting the reservoir is formed continuously throughout untreated infection. To determine when viruses enter the latent reservoir, we compared sequences of replication-competent viruses from resting CD4+ T cells from nine women on therapy to viral sequences circulating in blood collected longitudinally prior to therapy. We found that 78% of viruses from the latent reservoir were most genetically similar to viruses replicating just prior to therapy initiation. This proportion is far greater than expected if the reservoir forms continuously and is always long-lived. Thus, therapy alters the host environment in a way that allows the formation of a majority of the long-lived latent HIV-1 reservoir.
14

The Atlas of the In Vivo HIV CD4 T Cell Reservoir

Jason Neidleman et al.Jun 28, 2020
+21
P
B
J
ABSTRACT The latent reservoir is a main barrier for curing HIV. But because latently-infected cells cannot be phenotyped directly, the features of the in vivo reservoir have remained elusive. Here, we describe a method that leverages high-dimensional phenotyping using CyTOF to trace latently-infected cells reactivated ex vivo to their original pre-activation states. Our results suggest that contrary to common assumptions, the reservoir is not randomly distributed among cell subsets, and is remarkably conserved between individuals. However, reservoir composition differs between tissues and blood, as do cells successfully reactivated by different latency reversing agents. Most importantly, by selecting 8-10 of our 39 original CyTOF markers, we were able to isolate highly purified populations of unstimulated in vivo latent cells, thereby validating the PP-SLIDE approach for reservoir characterization. These purified populations were highly enriched for replication-competent and intact provirus, transcribed HIV, and displayed clonal expansion. The ability to isolate unstimulated latent cells from infected individuals enables previously impossible studies of HIV persistence.
4

Sequence evaluation and comparative analysis of novel assays for intact proviral HIV-1 DNA

Christian Gaebler et al.Oct 9, 2020
+15
E
S
C
Abstract The HIV proviral reservoir is the major barrier to cure. The predominantly replication-defective proviral landscape makes the measurement of virus that is likely to cause rebound upon ART-cessation challenging. To address this issue, novel assays to measure intact HIV proviruses have been developed. The Intact Proviral DNA Assay (IPDA) is a high-throughput assay that uses two probes to exclude the majority of defective proviruses and determine the frequency of intact proviruses, albeit without sequence confirmation. Quadruplex PCR with four probes (Q4PCR), is a lower-throughput assay that uses limiting dilution long distance PCR amplification followed by qPCR and near-full length genome sequencing (nFGS) to estimate the frequency of sequence-confirmed intact proviruses and provide insight into their clonal composition. To explore the advantages and limitations of these assays, we compared IPDA and Q4PCR measurements from 39 ART-suppressed people living with HIV. We found that IPDA and Q4PCR measurements correlated with one another but frequencies of intact proviral DNA differed by approximately 19-fold. This difference may be in part due to inefficiencies in long distance PCR amplification of proviruses in Q4PCR, leading to underestimates of intact proviral frequencies. In addition, nFGS analysis within Q4PCR explained that some of this difference is explained by proviruses that are classified as intact by IPDA but carry defects elsewhere in the genome. Taken together, this head-to-head comparison of novel intact proviral DNA assays provides important context for their interpretation in studies to deplete the HIV reservoir and shows that together the assays bracket true reservoir size. Importance The Intact Proviral DNA Assay (IPDA) and Quadruplex PCR (Q4PCR) represent major advances in accurately quantifying and characterizing the replication competent HIV reservoir. This study compares the two novel approaches for measuring intact HIV proviral DNA in samples from 39 ART-suppressed people living with HIV, thereby informing ongoing efforts to deplete the HIV reservoir in cure-related trials.
Load More