Abstract Accurate prediction of antibody structures is critical in analyzing the function of antibodies, thus enabling the rational design of antibodies. However, existing antibody structure prediction methods often only formulate backbone atoms and rely on additional tools for side-chain conformation prediction. In this work, we propose a fully end-to-end architecture for simultaneous prediction of backbone and side-chain conformations, namely tFold-Ab. Pre-trained language models are adopted for fast structure prediction by avoiding the time-consuming search for sequence homologs. The model firstly predicts monomer structures of each chain, and then refines them into heavy-light chain complex structure prediction, which enables multi-level supervision for model training. Evaluation results verify the effectiveness of tFold-Ab for both antibody and nanobody structure prediction. In addition, we provide a public web service for antibody structure prediction at https://drug.ai.tencent.com/en .

Abstract Motivation TBM (template-based modeling) is a popular method for protein structure prediction. When very good templates are not available, it is challenging to identify the best templates, build accurate sequence-template alignments and construct 3D models from alignments. Results This paper presents a new method NDThreader (New Deep-learning Threader) to address the challenges of TBM. DNThreader first employs DRNF (deep convolutional residual neural fields), which is an integration of deep ResNet (convolutional residue neural networks) and CRF (conditional random fields), to align a query protein to templates without using any distance information. Then NDThreader uses ADMM (alternating direction method of multipliers) and DRNF to further improve sequence-template alignments by making use of predicted distance potential. Finally NDThreader builds 3D models from a sequence-template alignment by feeding it and sequence co-evolution information into a deep ResNet to predict inter-atom distance distribution, which is then fed into PyRosetta for 3D model construction. Our experimental results on the CASP13 and CAMEO data show that our methods outperform existing ones such as CNFpred, HHpred, DeepThreader and CEthreader. NDThreader was blindly tested in CASP14 as a part of RaptorX server, which obtained the best GDT score among all CASP14 servers on the 58 TBM targets. Availability and Implementation available as a part of web server at http://raptorx.uchicago.edu Contact jinboxu@gmail.com Supplementary Information Supplementary data are available online.

Abstract Accurate prediction of antibody-antigen complex structures holds significant potential for advancing biomedical research and the design of therapeutic antibodies. Currently, structure prediction for protein monomers has achieved considerable success, and promising progress has been made in extending this achievement to the prediction of protein complexes. However, despite these advancements, fast and accurate prediction of antibody-antigen complex structures remains a challenging and unresolved issue. Existing end-to-end prediction methods, which rely on homology and templates, exhibit sub-optimal accuracy due to the absence of co-evolutionary constraints. Meanwhile, conventional docking-based methods face difficulties in identifying the contact interface between the antigen and antibody and require known structures of individual components as inputs. In this study, we present a fully end-to-end approach for three-dimensional (3D) atomic-level structure predictions of antibodies and antibody-antigen complexes, referred to as tFold-Ab and tFold-Ag, respectively. tFold leverages a large protein language model to extract both intra-chain and inter-chain residue-residue contact information, as well as evolutionary relationships, avoiding the time-consuming multiple sequence alignment (MSA) search. Combined with specially designed modules such as the AI-driven flexible docking module, it achieves superior performance and significantly enhanced speed in predicting both antibody (1.6% RMSD reduction in the CDR-H3 region, thousand times faster) and antibody-antigen complex structures (37% increase in DockQ score, over 10 times faster), compared to AlphaFold-Multimer. Given the performance and speed advantages, we further extend the capability of tFold for structure-based virtual screening of binding antibodies, as well as de novo co-design of both structure and sequence for therapeutic antibodies. The experiment results demonstrate the potential of tFold as a high-throughput tool to enhance processes involved in these tasks. To facilitate public access, we release code and offer a web service for antibody and antigen-antibody complex structure prediction, which is available at https://drug.ai.tencent.com/en .

Abstract Protein structure prediction has been greatly improved by deep learning in the past few years. However, the most successful methods rely on multiple sequence alignment (MSA) of the sequence homologs of the protein under prediction. In nature a protein folds in the absence of its sequence homologs and thus, a MSA-free structure prediction method is desired. Here we develop a single sequence-based protein structure prediction method RaptorX-Single by integrating several protein language models and a structure generation module and then study its advantage over MSA-based prediction methods. Our experimental results indicate that in addition to running much faster than MSA-based methods such as AlphaFold2, RaptorX-Single outperforms AlphaFold2 and other MSA-free methods in predicting the structure of antibodies, proteins of very few sequence homologs and single mutation effects. RaptorX-Single also compares favorably to MSA-based AlphaFold2 when the protein under prediction has a large number of sequence homologs.