Recent findings show that cilia are sensory organelles that display specific receptors and ion channels, which transmit signals from the extracellular environment via the cilium to the cell to control tissue homeostasis and function [1Rosenbaum J.L. Witman G.B. Intraflagellar transport.Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002; 3: 813-825Crossref PubMed Scopus (1203) Google Scholar, 2Pazour G.J. Witman G.B. The vertebrate primary cilium is a sensory organelle.Curr. Opin. Cell Biol. 2003; 15: 105-110Crossref PubMed Scopus (379) Google Scholar, 3Nauli S.M. Zhou J. Polycystins and mechanosensation in renal and nodal cilia.Bioessays. 2004; 26: 844-856Crossref PubMed Scopus (173) Google Scholar, 4Praetorius H.A. Spring K.R. Physiological view of the primary cilium.Annu. Rev. Physiol. 2005; 67: 515-529Crossref PubMed Scopus (229) Google Scholar, 5Teilmann S.C. Christensen S.T. Ciliary localization of the angiopoietin receptors Tie-1 and Tie-2 in the female reproductive organs.Cell Biol. Int. 2005; 29: 340-346Crossref PubMed Scopus (45) Google Scholar, 6Quarmby L.M. Parker J.D.K. Cilia and the cell cycle?.J. Cell Biol. 2005; 169: 707-710Crossref PubMed Scopus (193) Google Scholar]. Agenesis of primary cilia or mislocation of ciliary signal components affects human pathologies, such as polycystic kidney disease [7Pazour G.J. San Agustin J.T. Follit J.A. Rosenbaum J.L. Witman G.B. Polycystin-2 localizes to kidney cilia and the ciliary level is elevated in orpk mice with polycystic kidney disease.Curr. Biol. 2002; 12: R378-R380Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (420) Google Scholar] and disorders associated with Bardet-Biedl syndrome [8Ou G. Blacque O.E. Snow J.J. Leroux M.R. Scholey J.M. Functional coordination of intraflagellar transport motors.Nature. 2005; 436: 583-587Crossref PubMed Scopus (302) Google Scholar]. Primary cilia are essential for hedgehog ligand-induced signaling cascade regulating growth and patterning [9Huangfu D. Anderson K.V. Cilia and Hedgehog responsiveness in the mouse.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102: 11325-11330Crossref PubMed Scopus (642) Google Scholar, 10Liu A. Wang B. Niswander L.A. Mouse intraflagellar transport proteins regulate both the activator and repressor functions of Gli transcription factors.Development. 2005; 132: 3103-3111Crossref PubMed Scopus (425) Google Scholar]. Here, we show that the primary cilium in fibroblasts [11Tucker R.W. Pardee A.B. Fujiwara K. Centriole ciliation is related to quiescence and DNA synthesis in 3T3 cells.Cell. 1979; 17: 527-535Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (249) Google Scholar] plays a critical role in growth control via platelet-derived growth factor receptor α (PDGFRα), which localizes to the primary cilium during growth arrest in NIH3T3 cells and primary cultures of mouse embryonic fibroblasts. Ligand-dependent activation of PDGFRαα is followed by activation of Akt and the Mek1/2-Erk1/2 pathways, with Mek1/2 being phosphorylated within the cilium and at the basal body. Fibroblasts derived from Tg737orpk mutants fail to form normal cilia and to upregulate the level of PDGFRα; PDGF-AA fails to activate PDGFRαα and the Mek1/2-Erk1/2 pathway. Signaling through PDGFRβ, which localizes to the plasma membrane, is maintained at comparable levels in wild-type and mutant cells. We propose that ciliary PDGFRαα signaling is linked to tissue homeostasis and to mitogenic signaling pathways.

Abstract Enteric glia have been recently recognized as key components of the colonic tumor microenvironment indicating their potential role in colorectal cancer pathogenesis. Although enteric glia modulate immune responses in other intestinal diseases, their interaction with the colorectal cancer immune cell compartment remains unclear. Through a combination of single-cell and bulk RNA-sequencing, both in murine models and patients, here we find that enteric glia acquire an immunomodulatory phenotype by bi-directional communication with tumor-infiltrating monocytes. The latter direct a reactive enteric glial cell phenotypic and functional switch via glial IL-1R signaling. In turn, tumor glia promote monocyte differentiation towards pro-tumorigenic SPP1 + tumor-associated macrophages by IL-6 release. Enteric glia cell abundancy correlates with worse disease outcomes in preclinical models and colorectal cancer patients. Thereby, our study reveals a neuroimmune interaction between enteric glia and tumor-associated macrophages in the colorectal tumor microenvironment, providing insights into colorectal cancer pathogenesis.

Abstract Background and Objectives Mixed-field agglutination in ABO phenotyping (A 3 , B 3 ) has been linked to genetically different blood cell populations like in chimerism, or to rare variants in either ABO exon 7 or regulatory regions. Clarification of such cases is challenging and would greatly benefit from sequencing technologies that allow resolving full-gene haplotypes at high resolution. Materials and Methods We used long-read sequencing by Oxford Nanopore Technologies to sequence the entire ABO gene, amplified in two overlapping long-range PCR fragments, in a blood donor presented with A 3 B phenotype. Confirmation analyses were carried out by Sanger sequencing and included samples from other family members. Results Our data revealed a novel heterozygous g.10924C>A variant on the ABO*A -allele located in the transcription factor binding site for RUNX1 in intron 1 (+5.8 kb site). Inheritance was shown by the results of the donor’s mother, who shared the novel variant and the anti-A specific mixed-field agglutination. Conclusion We discovered a regulatory variant in the 8-bp RUNX1 motif of ABO , which extends current knowledge of three other variants affecting the same motif and also leading to A 3 or B 3 phenotypes. Overall, long-range PCR combined with nanopore sequencing proved powerful and showed great potential as emerging strategy for resolving cases with cryptic ABO phenotypes.

ABSTRACT Enteric glial cells (EGCs) have been implicated in colorectal cancer (CRC) pathogenesis. However, their precise mechanisms of interaction with the CRC immune cell compartment and pro-tumorigenic role remain unclear. This study aimed to investigate the immunomodulatory effects of EGCs on tumor-associated macrophages (TAMs) and their involvement in CRC progression. Using EGC depletion and supplementation models, we assessed the impact of EGCs on the immunomodulation of orthotopic murine CRC. Furthermore, by making use of Bulk RNA-sequencing of CRC EGCs and single-cell sequencing of the tumor microenvironment, we identified the factors involved in the EGC-TAM crosstalk. Findings demonstrate that EGCs acquire a reactive and immunomodulatory phenotype in both murine CRC models and patients, influencing TAM differentiation. Mechanistically, secretion of IL-1 by tumor-infiltrating monocytes and macrophages triggers the phenotypic and functional switch of CRC EGCs via IL-1R. Consequently, tumor EGCs secrete IL-6, promoting the differentiation of monocytes into pro-tumorigenic SPP1 + TAMs. Importantly, the reactive tumor EGCs phenotype correlates with worse disease outcomes in preclinical models and CRC patients. Here we uncover a previously unexplored neuroimmune interaction between EGCs and TAMs within the colorectal tumor microenvironment, informing potential therapeutic strategies and enhancing our understanding of CRC progression. eTOC Summary Our study unveils a novel neuroimmune interaction between enteric glia and TAMs in colon carcinoma. Monocyte/Macrophage-derived IL-1 activates enteric glia, leading to the differentiation of pro-tumorigenic SPP1 + TAMs via glial-derived IL-6. Blocking glial IL-1R-signaling reduces colonic tumor lesions, highlighting IL-1R as a potential therapeutic target.

Enteric glial cells are important players in the control of motility, intestinal barrier integrity and inflammation. During inflammation, they switch into a reactive phenotype enabling them to release inflammatory mediators, thereby shaping the inflammatory environment. While a plethora of well-established