Abstract Increased levels of peripheral cytokines have been previously associated with depression in preclinical and clinical research. Although the precise nature of peripheral immune dysfunction in depression remains unclear, evidence from animal studies points towards a dysregulated response of peripheral leukocytes as a risk factor for stress susceptibility. This study examined dynamic release of inflammatory blood factors from peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in depressed patients and associations with neural and behavioral measures of reward processing. Thirty unmedicated patients meeting criteria for unipolar depressive disorder and 21 healthy control volunteers were enrolled. PBMCs were isolated from whole blood and stimulated ex vivo with lipopolysaccharide (LPS). Olink multiplex assay was used to analyze a large panel of inflammatory proteins. Participants completed functional magnetic resonance imaging with an incentive flanker task to probe neural responses to reward anticipation, as well as clinical measures of anhedonia and pleasure including the Temporal Experience of Pleasure Scale (TEPS) and the Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS). LPS stimulation revealed larger increases in immune factors in depressed compared to healthy subjects using an aggregate immune score ( t 49 = 2.83, p = 0.007). Higher peripheral immune score was associated with reduced neural responses to reward anticipation within the ventral striatum (VS) ( r = −0.39, p = 0.01), and with reduced anticipation of pleasure as measured with the TEPS anticipatory sub-score ( r = −0.318, p = 0.023). Our study provides new evidence suggesting that dynamic hyper-reactivity of peripheral leukocytes in depressed patients is associated with blunted activation of the brain reward system and lower subjective anticipation of pleasure.

Abstract Psychosocial stress has profound effects on the body, including the immune system and the brain 1,2 . Although a large number of pre-clinical and clinical studies have linked peripheral immune system alterations to stress-related disorders such as major depressive disorder (MDD) 3 , the underlying mechanisms are not well understood. Here we show that expression of a circulating myeloid cell-specific proteinase, matrix metalloproteinase 8 (MMP8), is increased in the serum of humans with MDD as well as in stress-susceptible mice following chronic social defeat stress (CSDS). In mice, we show that this increase leads to alterations in extracellular space and neurophysiological changes in the nucleus accumbens (NAc), as well as altered social behaviour. Using a combination of mass cytometry and single-cell RNA sequencing, we performed high-dimensional phenotyping of immune cells in circulation and in the brain and demonstrate that peripheral monocytes are strongly affected by stress. In stress-susceptible mice, both circulating monocytes and monocytes that traffic to the brain showed increased Mmp8 expression following chronic social defeat stress. We further demonstrate that circulating MMP8 directly infiltrates the NAc parenchyma and controls the ultrastructure of the extracellular space. Depleting MMP8 prevented stress-induced social avoidance behaviour and alterations in NAc neurophysiology and extracellular space. Collectively, these data establish a mechanism by which peripheral immune factors can affect central nervous system function and behaviour in the context of stress. Targeting specific peripheral immune cell-derived matrix metalloproteinases could constitute novel therapeutic targets for stress-related neuropsychiatric disorders.

Hyperexcitability in the orbitofrontal cortex (OFC) is a key clinical feature of anhedonic domains of Major Depressive Disorder (MDD). However, the cellular and molecular substrates underlying this dysfunction remain unknown. Here, cell-population-specific chromatin accessibility profiling in human OFC unexpectedly mapped genetic risk for MDD exclusively to non-neuronal cells, and transcriptomic analyses revealed significant glial dysregulation in this region. Characterization of MDD-specific cis-regulatory elements identified ZBTB7A - a transcriptional regulator of astrocyte reactivity - as an important mediator of MDD-specific chromatin accessibility and gene expression. Genetic manipulations in mouse OFC demonstrated that astrocytic Zbtb7a is both necessary and sufficient to promote behavioral deficits, cell-type-specific transcriptional and chromatin profiles, and OFC neuronal hyperexcitability induced by chronic stress - a major risk factor for MDD. These data thus highlight a critical role for OFC astrocytes in stress vulnerability and pinpoint ZBTB7A as a key dysregulated factor in MDD that mediates maladaptive astrocytic functions driving OFC hyperexcitability.

Prevalence, symptoms, and treatment of depression all point toward major sex differences. Social stress-induced neurovascular pathology is associated with depressive symptoms in male mice however it remains unknown if it contributes to this sexual dimorphism. Here, we report that chronic social and subchronic variable stress promoted sex-specific blood-brain barrier (BBB) molecular and morphological alterations in mood-related brain regions. Viral-mediated functional manipulation leading to a targeted disruption of the BBB induced anxiety- and depression-like behaviors including social avoidance and anhedonia. Endothelium cell-specific transcriptomic profiling revealed key pathways and novel genes involved in maladaptive stress responses vs resilience. We also confirmed BBB leakiness in the brain of stressed females which led us to explore and identify circulating vascular biomarkers of chronic stress that could inform on diagnosis and treatment. Importantly, these pre-clinical findings were validated in human blood and postmortem brain samples from depressed women, thus highlighting their translational value. By revealing a sex-specific causal role of BBB dysfunction in stress responses and depression, our results implicate vascular impairment as a major factor underlying mood disorders.

Regret describes recognizing that alternative actions could have led to better outcomes. This can transform into behavioral consequences, altering subsequent valuations, but remains unclear if regret derives from a generalized computation for mistake appraisal or instead is made up of dissociable action-specific processes. Using a novel neuroeconomic decision-making paradigm, we found mice were differentially sensitive to fundamentally distinct types of missed opportunities following exposure to chronic social defeat stress or manipulations of CREB, a key transcription factor implicated in chronic stress action. Bias to make compensatory decisions after rejecting high-value offers (regret type I) was unique to stress-susceptible mice. Bias following the converse operation, accepting low-value offers (regret type II), was enhanced in stress-resilient and absent in stress-susceptible mice. CREB function in either the medial prefrontal cortex or nucleus accumbens was required to suppress regret type I but differentially affected regret type II. We provide insight into how adaptive versus maladaptive stress-response traits may be related to fundamentally distinct forms of counterfactual thinking and could steer psychotherapy for mood disorders such as depression toward unveiling circuit-specific computations through a careful description of decision narrative.

Abstract Major depressive disorder (MDD) is linked to impaired structural and synaptic plasticity in limbic brain regions. Astrocytes, which regulate synapses and are influenced by chronic stress, likely contribute to these changes. We analyzed astrocyte gene profiles in the nucleus accumbens (NAc) of humans with MDD and mice exposed to chronic stress. Htra1 , which encodes an astrocyte-secreted protease targeting the extracellular matrix (ECM), was significantly downregulated in the NAc of males but upregulated in females in both species. Manipulating Htra1 in mouse NAc astrocytes bidirectionally controlled stress susceptibility in a sex-specific manner. Such Htra1 manipulations also altered neuronal signaling and ECM structural integrity in NAc. These findings highlight astroglia and the brain’s ECM as key mediators of sex-specific stress vulnerability, offering new approaches for MDD therapies.

Abstract Clinical studies have revealed a high comorbidity between autoimmune and psychiatric disorders, including major depressive disorder (MDD). However, the mechanisms connecting autoimmunity and depression remain unclear. Here, we aim to identify the processes linking adaptive immune abnormalities and depression. To examine this relationship, we analyzed antibody responses and autoimmunity in the chronic social defeat stress (CSDS) model in mice, and in clinical samples from patients with MDD. We show that socially stressed mice have elevated serum antibody concentrations. Activation of social stress-induced antibody responses were confirmed by detecting expansion of specific T and B cell populations particularly in the cervical lymph nodes, where brain-derived antigens are preferentially delivered. IgG antibody concentrations in the brain were significantly higher in stress-susceptible mice than in unstressed mice, and positively correlated with social avoidance. IgG antibodies accumulated around the blood vessels in brain sections from stress-susceptible mice. Moreover, sera from stress-susceptible mice exhibited high reactivity against brain tissue, and brain-reactive IgG antibody levels positively correlated with depression-like behavior. Similarly, in humans, increased peripheral levels of brain-reactive IgG antibodies were associated with increased anhedonia. Furthermore, high stress-resilience was observed in B cell-depleted mice, confirming a causal link between antibody-producing cells and depression-like behavior. This study provides novel mechanistic insights connecting stress-induced autoimmune reactions against the brain and stress susceptibility. Therapeutic strategies targeting autoimmune responses can therefore be devised to treat patients with MDD featuring immune abnormalities.

Mood disorders are an enigmatic class of debilitating illnesses that affect millions of individuals worldwide. While chronic stress clearly increases incidence levels of mood disorders, including major depressive disorder (MDD), stress-mediated disruptions in brain function that precipitate these illnesses remain largely elusive. Serotonin-associated antidepressants (ADs) remain the first line of therapy for many with depressive symptoms, yet low remission rates and delays between treatment and symptomatic alleviation have prompted skepticism regarding direct roles for serotonin in the precipitation and treatment of affective disorders. Our group recently demonstrated that serotonin epigenetically modifies histone proteins (H3K4me3Q5ser) to regulate transcriptional permissiveness in brain. However, this non-canonical phenomenon has not yet been explored following stress and/or AD exposures. Here, we employed a combination of genome-wide and biochemical analyses in dorsal raphe nucleus (DRN) of male and female mice exposed to chronic social defeat stress, as well as in DRN of human MDD patients, to examine the impact of stress exposures/MDD diagnosis on H3K4me3Q5ser dynamics, as well as associations between the mark and depression-related gene expression. We additionally assessed stress-induced/MDD-associated regulation of H3K4me3Q5ser following AD exposures, and employed viral-mediated gene therapy in mice to reduce H3K4me3Q5ser levels in DRN and examine its impact on stress-associated gene expression and behavior. We found that H3K4me3Q5ser plays important roles in stress-mediated transcriptional plasticity. Chronically stressed mice displayed dysregulated H3K4me3Q5ser dynamics in DRN, with both AD- and viral-mediated disruption of these dynamics proving sufficient to attenuate stress-mediated gene expression and behavior. Corresponding patterns of H3K4me3Q5ser regulation were observed in MDD subjects on vs. off ADs at their time of death. These findings thus establish a neurotransmission-independent role for serotonin in stress-/AD-associated transcriptional and behavioral plasticity, observations of which may be of clinical relevance to human MDD and its treatment.

Summary Neurodegenerative diseases (ND) are characterized by progressive loss of neuronal function. Mechanisms of ND pathogenesis are incompletely understood, hampering the development of effective therapies. Langerhans cell histiocytosis (LCH) is an inflammatory neoplastic disorder caused by hematopoietic progenitors expressing MAPK activating mutations that differentiate into senescent myeloid cells that drive lesion formation. Some patients with LCH subsequently develop progressive and incurable neurodegeneration (LCH-ND). Here, we show that LCH-ND is caused by myeloid cells that are clonal with peripheral LCH cells. We discovered that circulating BRAF V600E + myeloid cells cause the breakdown of the blood-brain barrier (BBB), enhancing migration into the brain parenchyma where they differentiate into senescent, inflammatory CD11a + macrophages that accumulate in the brainstem and cerebellum. Blocking MAPK activity and senescence programs reduced parenchymal infiltration, neuroinflammation, neuronal damage and improved neurological outcome in preclinical LCH-ND. MAPK activation and senescence programs in circulating myeloid cells represent novel and targetable mechanisms of ND.

Background: Bipolar disorder I (BD-I) is defined by episodes of mania, depression, and euthymic states. These episodes are among other symptoms characterized by altered reward processing and negative symptoms (NS), in particular apathy. However, the neural correlates of these deficits are not well understood. Methods: We first assessed the severity of negative symptoms in 25 euthymic BD-I patients compared to 25 healthy controls (HC) and 27 patients with schizophrenia (SZ). Then, we investigated ventral and dorsal striatal activation during reward anticipation in a Monetary Incentive Delayed Task and its association with NS. Results: In BD-I patients NS were clearly present and the severity of apathy was comparable to SZ patients. Apathy scores in the BD-I group but not in the SZ group correlated with sub-syndromal depression scores. At the neural level, we found significant ventral and dorsal striatal activation in BD-I patients and no group differences with HC or SZ patients. In contrast to patients with SZ, apathy did not correlate with striatal activation during reward anticipation. Explorative whole brain analyses revealed reduced extra-striatal activation in BD-I patients compared to HC and an association between reduced activation of the inferior frontal gyrus and apathy. Conclusion: This study found that in BD-I patients apathy is present to an extent comparable to schizophrenia, but is more strongly related to sub-syndromal depressive symptoms. The findings support the view of different pathophysiological mechanisms underlying apathy in the two disorders and suggest that extra-striatal dysfunction may contribute to impaired reward processing and apathy in BD-I.