Standard treatment for high-risk non-muscle-invasive bladder cancer is transurethral resection of bladder tumour followed by intravesical BCG immunotherapy. However, despite high initial responses rates, up to 50% of patients have recurrence or become BCG-unresponsive. PD-1 pathway activation is implicated in BCG resistance. In the KEYNOTE-057 study, we evaluated pembrolizumab, a PD-1 inhibitor, in BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer.We did this open-label, single-arm, multicentre, phase 2 study in 54 sites (hospitals and cancer centres) in 14 countries. In cohort A of the trial, adults aged 18 years or older with histologically confirmed BCG-unresponsive carcinoma in situ of the bladder, with or without papillary tumours, with an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-2, and who were ineligible for or declined radical cystectomy were enrolled. All enrolled patients were assigned to receive pembrolizumab 200 mg intravenously every 3 weeks for up to 24 months or until centrally confirmed disease persistence, recurrence, or progression; unacceptable toxic effects; or withdrawal of consent. The primary endpoint was clinical complete response rate (absence of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer or progressive disease), assessed by cystoscopy and urine cytology approximately 3 months after the first dose of study drug. Patient follow-ups were done every 3 months for the first 2 years and every 6 months thereafter for up to 5 years. Efficacy was assessed in all patients who received at least one dose of the study drug and met BCG-unresponsive criteria. Safety was assessed in all patients who received at least one dose of the study drug. This trial is registered with ClinicalTrials.gov number, NCT02625961, and is ongoing.Between Dec 9, 2015, and April 1, 2018, we screened 334 patients for inclusion. 186 patients did not meet inclusion criteria, and 47 patients were assigned to cohort B (patients with BCG-unresponsive high grade Ta or any grade T1 papillary disease without carcinoma in situ; results will be reported separately). 101 eligible patients were enrolled and assigned to receive pembrolizumab. All 101 patients received at least one dose of the study drug and were included in the safety analysis. Five patients had disease that did not meet the US Food and Drug Administration definition of BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer and were therefore not included in the efficacy analysis (n=96). Median follow-up was 36·4 months (IQR 32·0-40·7). 39 (41%; 95% CI 30·7-51·1) of 96 patients with BCG-unresponsive carcinoma in situ of the bladder with or without papillary tumours had a complete response at 3 months. Grade 3 or 4 treatment-related adverse events occurred in 13 (13%) patients; the most common were arthralgia (in two [2%] patients) and hyponatraemia (in three [3%] patients). Serious treatment-related adverse events occurred in eight (8%) patients. There were no deaths that were considered treatment related.Pembrolizumab monotherapy was tolerable and showed promising antitumour activity in patients with BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer who declined or were ineligible for radical cystectomy and should be considered a a clinically active non-surgical treatment option in this difficult-to-treat population.Merck Sharp & Dohme.

Oral antiretroviral agents provide life-saving treatments for millions of people living with HIV, and can prevent new infections via pre-exposure prophylaxis1-5. However, some people living with HIV who are heavily treatment-experienced have limited or no treatment options, owing to multidrug resistance6. In addition, suboptimal adherence to oral daily regimens can negatively affect the outcome of treatment-which contributes to virologic failure, resistance generation and viral transmission-as well as of pre-exposure prophylaxis, leading to new infections1,2,4,7-9. Long-acting agents from new antiretroviral classes can provide much-needed treatment options for people living with HIV who are heavily treatment-experienced, and additionally can improve adherence10. Here we describe GS-6207, a small molecule that disrupts the functions of HIV capsid protein and is amenable to long-acting therapy owing to its high potency, low in vivo systemic clearance and slow release kinetics from the subcutaneous injection site. Drawing on X-ray crystallographic information, we designed GS-6207 to bind tightly at a conserved interface between capsid protein monomers, where it interferes with capsid-protein-mediated interactions between proteins that are essential for multiple phases of the viral replication cycle. GS-6207 exhibits antiviral activity at picomolar concentrations against all subtypes of HIV-1 that we tested, and shows high synergy and no cross-resistance with approved antiretroviral drugs. In phase-1 clinical studies, monotherapy with a single subcutaneous dose of GS-6207 (450 mg) resulted in a mean log10-transformed reduction of plasma viral load of 2.2 after 9 days, and showed sustained plasma exposure at antivirally active concentrations for more than 6 months. These results provide clinical validation for therapies that target the functions of HIV capsid protein, and demonstrate the potential of GS-6207 as a long-acting agent to treat or prevent infection with HIV.

Background The standard of care for patients with intermediate-to-high risk renal cell carcinoma is partial or radical nephrectomy followed by surveillance. We aimed to investigate use of nivolumab before nephrectomy followed by adjuvant nivolumab in patients with high-risk renal cell carcinoma to determine recurrence-free survival compared with surgery only. Methods In this open-label, randomised, phase 3 trial (PROSPER EA8143), patients were recruited from 183 community and academic sites across the USA and Canada. Eligible patients were aged 18 years or older with an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0–1, with previously untreated clinical stage T2 or greater or Tany N+ renal cell carcinoma of clear cell or non-clear cell histology planned for partial or radical nephrectomy. Selected patients with oligometastatic disease, who were disease free at other disease sites within 12 weeks of surgery, were eligible for inclusion. We randomly assigned (1:1) patients using permuted blocks (block size of 4) within stratum (clinical TNM stage) to either nivolumab plus surgery, or surgery only followed by surveillance. In the nivolumab group, nivolumab 480 mg was administered before surgery, followed by nine adjuvant doses. The primary endpoint was investigator-reviewed recurrence-free survival in patients with renal cell carcinoma assessed in all randomly assigned patients regardless of histology. Safety was assessed in all randomly assigned patients who started the assigned protocol treatment. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03055013, and is closed to accrual. Findings Between Feb 2, 2017, and June 2, 2021, 819 patients were randomly assigned to nivolumab plus surgery (404 [49%]) or surgery only (415 [51%]). 366 (91%) of 404 patients assigned to nivolumab plus surgery and 387 (93%) of 415 patients assigned to surgery only group started treatment. Median age was 61 years (IQR 53–69), 248 (30%) of 819 patients were female, 571 (70%) were male, 672 (88%) were White, and 77 (10%) were Hispanic or Latino. The Data and Safety Monitoring Committee stopped the trial at a planned interim analysis (March 25, 2022) because of futility. Median follow-up was 30·4 months (IQR 21·5–42·4) in the nivolumab group and 30·1 months (21·9–41·8) in the surgery only group. 381 (94%) of 404 patients in the nivolumab plus surgery group and 399 (96%) of 415 in the surgery only group had renal cell carcinoma and were included in the recurrence-free survival analysis. As of data cutoff (May 24, 2023), recurrence-free survival was not significantly different between nivolumab (125 [33%] of 381 had recurrence-free survival events) versus surgery only (133 [33%] of 399; hazard ratio 0·94 [95% CI 0·74–1·21]; one-sided p=0·32). The most common treatment-related grade 3–4 adverse events were elevated lipase (17 [5%] of 366 patients in the nivolumab plus surgery group vs none in the surgery only group), anaemia (seven [2%] vs nine [2%]), increased alanine aminotransferase (ten [3%] vs one [<1%]), abdominal pain (four [1%] vs six [2%]), and increased serum amylase (nine [2%] vs none). 177 (48%) patients in the nivolumab plus surgery group and 93 (24%) in the surgery only group had grade 3–5 adverse events due to any cause, the most common of which were anaemia (23 [6%] vs 19 [5%]), hypertension (27 [7%] vs nine [2%]), and elevated lipase (18 [5%] vs six [2%]). 48 (12%) of 404 patients in the nivolumab group and 40 (10%) of 415 in the surgery only group died, of which eight (2%) and three (1%), respectively, were determined to be treatment-related. Interpretation Perioperative nivolumab before nephrectomy followed by adjuvant nivolumab did not improve recurrence-free survival versus surgery only followed by surveillance in patients with high-risk renal cell carcinoma. Funding US National Institutes of Health National Cancer Institute and Bristol Myers Squibb.

Emerging evidence supports the important role of the tumor microbiome in oncogenesis, cancer immune phenotype, cancer progression, and treatment outcomes in many malignancies. In this study, we investigated the metastatic melanoma tumor microbiome and potential roles in association with clinical outcomes, such as survival, in patients with metastatic disease treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs). Baseline tumor samples were collected from 71 patients with metastatic melanoma before treatment with ICIs. Bulk RNA-seq was conducted on the formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor samples. Durable clinical benefit (primary clinical endpoint) following ICIs was defined as overall survival ≥24 months and no change to the primary drug regimen (responders). We processed RNA-seq reads to carefully identify exogenous sequences using the {exotic} tool. The 71 patients with metastatic melanoma ranged in age from 24 to 83 years, 59% were male, and 55% survived >24 months following the initiation of ICI treatment. Exogenous taxa were identified in the tumor RNA-seq, including bacteria, fungi, and viruses. We found differences in gene expression and microbe abundances in immunotherapy responsive versus non-responsive tumors. Responders showed significant enrichment of several microbes including Fusobacterium nucleatum, and non-responders showed enrichment of fungi, as well as several bacteria. These microbes correlated with immune-related gene expression signatures. Finally, we found that models for predicting prolonged survival with immunotherapy using both microbe abundances and gene expression outperformed models using either dataset alone. Our findings warrant further investigation and potentially support therapeutic strategies to modify the tumor microbiome in order to improve treatment outcomes with ICIs.

Emerging evidence supports the important role of the tumor microbiome in oncogenesis, cancer immune phenotype, cancer progression, and treatment outcomes in many malignancies. In this study, we investigated the metastatic melanoma tumor microbiome and its potential roles in association with clinical outcomes, such as survival, in patients with metastatic disease treated with immune checkpoint inhibitors (ICI). Baseline tumor samples were collected from 71 patients with metastatic melanoma before treatment with ICIs. Bulk RNA sequencing (RNA-seq) was conducted on the formalin-fixed, paraffin-embedded and fresh frozen tumor samples. Durable clinical benefit (primary clinical endpoint) following ICIs was defined as overall survival >24 months and no change to the primary drug regimen (responders). We processed RNA-seq reads to carefully identify exogenous sequences using the {exotic} tool. The age of the 71 patients with metastatic melanoma ranged from 24 to 83 years, 59% were male, and 55% survived >24 months following the initiation of ICI treatment. Exogenous taxa were identified in the tumor RNA-seq, including bacteria, fungi, and viruses. We found differences in gene expression and microbe abundances in immunotherapy-responsive versus nonresponsive tumors. Responders showed significant enrichment of bacteriophages in the phylum Uroviricota, and nonresponders showed enrichment of several bacteria, including Campylobacter jejuni. These microbes correlated with immune-related gene expression signatures. Finally, we found that models for predicting prolonged survival with immunotherapy using both microbe abundances and gene expression outperformed models using either dataset alone. Our findings warrant further investigation and potentially support therapeutic strategies to modify the tumor microbiome in order to improve treatment outcomes with ICIs.

ABSTRACT Evidence supports significant interactions among microbes, immune cells, and tumor cells in at least 10–20% of human cancers, emphasizing the importance of further investigating these complex relationships. However, the implications and significance of tumor-related microbes remain largely unknown. Studies have demonstrated the critical roles of host microbes in cancer prevention and treatment responses. Understanding interactions between host microbes and cancer can drive cancer diagnosis and microbial therapeutics (bugs as drugs). Computational identification of cancer-specific microbes and their associations is still challenging due to the high dimensionality and high sparsity of intratumoral microbiome data, which requires large datasets containing sufficient event observations to identify relationships, and the interactions within microbial communities, the heterogeneity in microbial composition, and other confounding effects that can lead to spurious associations. To solve these issues, we present a bioinformatics tool, MEGA, to identify the microbes most strongly associated with 12 cancer types. We demonstrate its utility on a dataset from a consortium of 9 cancer centers in the Oncology Research Information Exchange Network (ORIEN). This package has 3 unique features: species-sample relations are represented in a heterogeneous graph and learned by a graph attention network; it incorporates metabolic and phylogenetic information to reflect intricate relationships within microbial communities; and it provides multiple functionalities for association interpretations and visualizations. We analyzed 2704 tumor RNA-seq samples and MEGA interpreted the tissue-resident microbial signatures of each of 12 cancer types. MEGA can effectively identify cancer-associated microbial signatures and refine their interactions with tumors. SIGNIFICANCE Studying the tumor microbiome in high-throughput sequencing data is challenging because of the extremely sparse data matrices, heterogeneity, and high likelihood of contamination. We present a new deep-learning tool, microbial graph attention (MEGA), to refine the organisms that interact with tumors.

Metastatic renal cell carcinoma (mRCC) is a heterogenous disease with a variable clinical course. While therapies for treatment of this condition have progressed, they are not without toxicity. In some patients, active surveillance (AS) of this disease is increasingly considered to delay its toxicity. This article seeks to review the literature and discuss management of metastatic renal cell carcinoma, specifically regarding upfront AS, the role of radiation therapy in delaying systemic therapy, and surveillance after initial treatment with systemic therapy. Median time on AS prior to initiation of systemic therapy ranged from 14 to 60 months across studies. AS is appropriate to offer in favorable or intermediate risk, asymptomatic, and systemic treatment naïve patients with mRCC.

Abstract Tumor hypoxia has been shown to predict poor patient outcomes in several cancer types, partially because it reduces radiation’s ability to kill cells. We hypothesized that some of the clinical effects of hypoxia could also be due to its impact on the tumor microbiome. Therefore, we examined the RNA sequencing data from the Oncology Research Information Exchange Network database of patients with colorectal cancer treated with radiotherapy. We identified microbial RNAs for each tumor and related them to the hypoxic gene expression scores calculated from host mRNA. Our analysis showed that the hypoxia expression score predicted poor patient outcomes and identified tumors enriched with certain microbes such as Fusobacterium nucleatum. The presence of other microbes, such as Fusobacterium canifelinum, predicted poor patient outcomes, suggesting a potential interaction between hypoxia, the microbiome, and radiation response. To experimentally investigate this concept, we implanted CT26 colorectal cancer cells into immune-competent BALB/c and immune-deficient athymic nude mice. After growth, in which tumors passively acquired microbes from the gastrointestinal tract, we harvested tumors, extracted nucleic acids, and sequenced host and microbial RNAs. We stratified tumors based on their hypoxia score and performed a metatranscriptomic analysis of microbial gene expression. In addition to hypoxia-tropic and -phobic microbial populations, analysis of microbial gene expression at the strain level showed expression differences based on the hypoxia score. Thus, hypoxia gene expression scores seem to associate with different microbial populations and elicit an adaptive transcriptional response in intratumoral microbes, potentially influencing clinical outcomes. Significance: Tumor hypoxia reduces radiotherapy efficacy. In this study, we explored whether some of the clinical effects of hypoxia could be due to interaction with the tumor microbiome. Hypoxic gene expression scores associated with certain microbes and elicited an adaptive transcriptional response in others that could contribute to poor clinical outcomes.

Foam cells are dysfunctional, lipid-laden macrophages associated with chronic inflammation of infectious and non-infectious origin. For decades, the paradigm underlying foam cell biology has been based on atherogenesis, a disease in which macrophages are cholesterol-enriched. Our previous work showed that foam cells in tuberculous lung lesions surprisingly accumulate triglycerides, suggesting multiple modalities of foam cell biogenesis. In the present study, we used matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging to assess the spatial distribution of storage lipids relative to foam-cell-rich areas in murine lungs infected with the fungal pathogen Cryptococcus neoformans and in human papillary renal cell carcinoma resection tissues. We also analyzed neutral lipid content and the transcriptional program of lipid-laden macrophages generated under corresponding in vitro conditions. The in vivo data were consistent with in vitro findings showing that C. neoformans-infected macrophages accumulated triglycerides, while macrophages exposed to human renal cell carcinoma-conditioned medium accumulated both triglycerides and cholesterol. Moreover, macrophage transcriptome analyses provided evidence for condition-specific metabolic remodeling. The in vitro data also showed that although both Mycobacterium tuberculosis and C. neoformans infections induced triglyceride accumulation in macrophages, they did so by different molecular mechanisms, as evidenced by different sensitivity of lipid accumulation to the drug rapamycin and the characteristics of macrophage transcriptome remodeling. Collectively, these data demonstrate that the mechanisms of foam cell formation are specific to the disease microenvironment. Since foam cells have been regarded as targets of pharmacological intervention in several diseases, recognizing that their formation is disease-specific opens new research directions of biomedical significance.

You have accessJournal of UrologyCME1 May 2022MP43-16 RACIAL DISPARITIES IN RATES OF GLEASON GRADE RECLASSIFICATION IN A MULTI-INSTITUTIONAL PROSTATE CANCER ACTIVE SURVEILLANCE COHORT: A PENNSYLVANIA UROLOGY REGIONAL COLLABORATIVE (PURC) ANALYSIS Rohit Reddy, David Strauss, Matthew Loecher, Kaynaat Syed, John Danella, Serge Ginzburg, Laurence Belkoff, Jeffrey Tomaszewski, Edouard Trabulsi, Eric A. Singer, Bruce L. Jacobs, Jay Raman, Thomas Guzzo, Thomas Guzzo, Robert Uzzo, and Adam C. Reese Rohit ReddyRohit Reddy More articles by this author , David StraussDavid Strauss More articles by this author , Matthew LoecherMatthew Loecher More articles by this author , Kaynaat SyedKaynaat Syed More articles by this author , John DanellaJohn Danella More articles by this author , Serge GinzburgSerge Ginzburg More articles by this author , Laurence BelkoffLaurence Belkoff More articles by this author , Jeffrey TomaszewskiJeffrey Tomaszewski More articles by this author , Edouard TrabulsiEdouard Trabulsi More articles by this author , Eric A. SingerEric A. Singer More articles by this author , Bruce L. JacobsBruce L. Jacobs More articles by this author , Jay RamanJay Raman More articles by this author , Thomas GuzzoThomas Guzzo More articles by this author , Thomas GuzzoThomas Guzzo More articles by this author , Robert UzzoRobert Uzzo More articles by this author , and Adam C. ReeseAdam C. Reese More articles by this author View All Author Informationhttps://doi.org/10.1097/JU.0000000000002609.16AboutPDF ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack CitationsPermissionsReprints ShareFacebookLinked InTwitterEmail Abstract INTRODUCTION AND OBJECTIVE: Active surveillance (AS) is an established management option for patients with low-risk prostate cancer (CaP), with favorable long-term oncologic outcomes. Previous literature has shown significant racial CaP disparities with African-American (AA) men having a higher incidence of disease and more aggressive tumors. The purpose of this study is to analyze a prospectively maintained multi-institutional AS database to compare Gleason grade reclassification rates on confirmatory biopsy stratified by race. METHODS: The Pennsylvania Urological Regional Collaborative (PURC) is a prospectively maintained CaP quality improvement collaborative. The PURC database was queried for low risk CaP men on AS divided by race (AA vs Caucasian/Other). The primary outcome of interest was the rate of Gleason grade reclassification at the time of confirmatory biopsy. RESULTS: The study cohort included 536 patients with low risk CaP on AS, comprised of 119 (22.2%) AA and 417 (77.8%) Caucasian/Other men. Other than BMI, there were no significant differences in either patient demographics or index biopsy parameters between groups (Table 1). AA men had a significantly higher rate of grade reclassification (35.3% vs 25.4%, p=0.034). On multivariate analysis, AA race was an independent predictor of grade reclassification (OR 1.82, p=0.042) (Table 2). CONCLUSIONS: Established AS selection criteria and surveillance protocols fail to account for potential racial disparities in oncologic outcomes among patients with CaP. AA men in PURC exhibited a higher rate of grade reclassification on confirmatory biopsy, suggesting that AA men may need alternate AS surveillance criteria potentially including adjunct studies (mpMRI, genomic studies) to accurately risk stratify their CaP. Source of Funding: None © 2022 by American Urological Association Education and Research, Inc.FiguresReferencesRelatedDetails Volume 207Issue Supplement 5May 2022Page: e747 Advertisement Copyright & Permissions© 2022 by American Urological Association Education and Research, Inc.MetricsAuthor Information Rohit Reddy More articles by this author David Strauss More articles by this author Matthew Loecher More articles by this author Kaynaat Syed More articles by this author John Danella More articles by this author Serge Ginzburg More articles by this author Laurence Belkoff More articles by this author Jeffrey Tomaszewski More articles by this author Edouard Trabulsi More articles by this author Eric A. Singer More articles by this author Bruce L. Jacobs More articles by this author Jay Raman More articles by this author Thomas Guzzo More articles by this author Thomas Guzzo More articles by this author Robert Uzzo More articles by this author Adam C. Reese More articles by this author Expand All Advertisement PDF DownloadLoading ...