BH
Breanne Haskins
Author with expertise in Natural Killer Cells in Immunity
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Dendritic cell-mediated responses to secretedCryptosporidiumeffectors are required for parasite-specific CD8+T cell responses

Breanne Haskins et al.Aug 18, 2023
+16
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J
B
Abstract Cryptosporidium causes debilitating diarrheal disease in patients with primary and acquired defects in T cell function. However, it has been a challenge to understand how this infection generates T cell responses and how they mediate parasite control. Here, Cryptosporidium was engineered to express a parasite effector protein (MEDLE-2) that contains the MHC-I restricted SIINFEKL epitope which is recognized by TCR transgenic OT-I CD8 + T cells. These modified parasites induced expansion of endogenous SIINFEKL-specific and OT-I CD8 + T cells that were a source of IFN-γ that could restrict growth of Cryptosporidium . This T cell response was dependent on the translocation of the effector and similar results were observed with another secreted parasite effector (ROP1). Although infection and these translocated effector proteins are restricted to intestinal epithelial cells (IEC), type I dendritic cells (cDC1) were required to generate CD8 + T cell responses to these model antigens. These data sets highlight Cryptosporidium effectors as targets of the immune system and suggest that crosstalk between enterocytes and cDC1s is crucial for CD8 + T cell responses to Cryptosporidium .
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Intestinal cDC1s provide cues required for CD4+ T cell–mediated resistance to Cryptosporidium

Ian Cohn et al.Jun 3, 2024
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I
Cryptosporidium is an enteric pathogen and a prominent cause of diarrheal disease worldwide. Control of Cryptosporidium requires CD4+ T cells, but how protective CD4+ T cell responses are generated is poorly understood. Here, Cryptosporidium parasites that express MHCII-restricted model antigens were generated to understand the basis for CD4+ T cell priming and effector function. These studies revealed that parasite-specific CD4+ T cells are primed in the draining mesenteric lymph node but differentiate into Th1 cells in the gut to provide local parasite control. Although type 1 conventional dendritic cells (cDC1s) were dispensable for CD4+ T cell priming, they were required for CD4+ T cell gut homing and were a source of IL-12 at the site of infection that promoted local production of IFN-γ. Thus, cDC1s have distinct roles in shaping CD4+ T cell responses to an enteric infection: first, to promote gut homing from the mesLN, and second, to drive effector responses in the intestine.
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Impact of secondary TCR engagement on the heterogeneity of pathogen-specific CD8+T cell response during acute and chronic toxoplasmosis

Lindsey Shallberg et al.Jan 27, 2022
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Abstract Initial TCR engagement of CD8 + T cells results in T cell expansion, and these early events influence the generation of diverse effector and memory populations. During infection, some activated T cells re-encounter cognate antigen, but how these events influence local effector responses or formation of memory populations is unclear. To address this issue, OT-I T cells which express the Nur77-GFP reporter of TCR activation were paired with T. gondii that express OVA to assess the impact of TCR activation on CD8 + T cell responses. During acute infection, TCR stimulation in affected tissues correlated with parasite burden and was associated with markers of effector cells while Nur77-GFP - OT-I showed signs of effector memory potential. However, adoptive transfer of Nur77-GFP negative or positive OT-I from infected mice into naive recipients resulted in formation of similar memory populations. During the chronic stage of infection in the CNS, TCR activation was associated with large scale transcriptional changes and the acquisition of an effector T cell phenotype as well as the generation of a population of CD103 + CD69 + Trm like cells. However, while inhibition of parasite replication resulted in reduced effector responses it did not alter the Trm population. These data sets highlight the contribution of recent TCR activation on the phenotypic heterogeneity of the CD8 + T cell response but suggest that this process has a limited impact on memory populations at acute and chronic stages of infection. Author Summary CD8 + T cells are important to control many acute and chronic infections, however the role that recent T cell receptor stimulation plays in the formation of ongoing T cell responses is unclear. Here, we utilize a genetic reporter of TCR stimulation and high parameter flow cytometry to characterize TCR-driven phenotypes of pathogen specific T cell responses to the parasite Toxoplasma gondii during acute and chronic infection in the periphery and central nervous system. This work demonstrates the importance of recent TCR stimulation in driving local effector CD8 + T cell responses in peripheral tissues during infection, as well as the plasticity of the formation of memory T cells. Additionally, we utilize static and live imaging to investigate how Toxoplasma gondii life cycle impacts the ability to present antigen to CD8 + T cells. These studies aid in our understanding of how effector and memory CD8 + T cell responses are generated and maintained during an infection.
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Intestinal cDC1s provide IL-12 dependent and independent functions required for CD4+ T cell mediated resistance to Cryptosporidium

Ian Cohn et al.Jan 1, 2023
+8
B
B
I
Cryptosporidium is an enteric pathogen that is a prominent cause of diarrheal disease. Control of this infection requires CD4+ T cells, though the processes that lead to T cell-mediated resistance have been difficult to assess. Here, Cryptosporidium parasites that express MHCII-restricted model antigens were generated to dissect the early events that influence CD4+ T cell priming and effector function. These studies highlight that parasite-specific CD4+ T cells are primed in the draining mesenteric lymph node (mesLN) and differentiate into Th1 cells in the gut, where they mediate IFN-γ-dependent control of the infection. Although type 1 conventional dendritic cells (cDC1s) were not required for initial priming of CD4+ T cells, cDC1s were required for CD4+ T cell expansion and gut homing. cDC1s were also a major source of IL-12 that was not required for priming but promoted full differentiation of CD4+ T cells and local production of IFN-γ. Together, these studies reveal distinct roles for cDC1s in shaping CD4+ T cell responses to enteric infection: first to drive early expansion in the mesLN and second to drive effector responses in the gut.
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Analysis of intestinal epithelial cell responses to Cryptosporidium highlights the temporal effects of IFN-gamma on parasite restriction

Ryan Pardy et al.Jan 1, 2023
+10
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The production of IFN-gamma is crucial for control of multiple enteric infections, but its impact on intestinal epithelial cells (IEC) is not well understood. Cryptosporidium parasites exclusively infect epithelial cells and the ability of interferons to activate the transcription factor STAT1 in IEC is required for parasite clearance. The use of single cell RNA sequencing to profile IEC during infection revealed induction of IFN-gamma-dependent gene signatures that was comparable between uninfected and infected cells, and IEC expression of the IFN-gamma receptor was required for parasite control. Unexpectedly, treatment of Ifng-/- mice with IFN-gamma demonstrated the IEC response to this cytokine correlates with a delayed reduction in parasite burden but did not affect parasite development. These data sets provide insight into the impact of IFN-gamma on IEC and suggest a model in which IFN-gamma-mediated bystander activation of uninfected enterocytes is important for control of Cryptosporidium.