Abstract Psilocybin has shown promise as a novel pharmacological intervention for treatment of depression, where post-acute effects of psilocybin treatment have been associated with increased positive mood and decreased pessimism. Although psilocybin is proving to be effective in clinical trials for treatment of psychiatric disorders, the information processing mechanisms affected by psilocybin are not well understood. Here, we fit computational models of underlying decision-making mechanisms to behaviour in rats. The model revealed that rats treated with psilocybin achieve more rewards through increased task engagement, mediated by modification of forgetting rates and reduced loss aversion. These findings suggest that psilocybin may afford an optimism bias that arises through altered belief updating, with translational potential for clinical populations characterised by lack of optimism.

Abstract Background and aims Bariatric surgery remains the only effective and durable treatment option for morbid obesity. Vertical Sleeve Gastrectomy (VSG) is currently the most widely performed of these surgeries primarily because of its proven efficacy in generating rapid onset weight loss, improved glucose regulation and reduced mortality compared with other invasive procedures. VSG is associated with reduced appetite, however, the relative importance of energy expenditure to VSG-induced weight loss and changes in glucose regulation, particularly that in brown adipose tissue (BAT), remains unclear. The aim of this study is to investigate the role of BAT thermogenesis in the efficacy of VSG in a rodent model. Methods Diet-induced obese male Sprague-Dawley rats were either sham-operated, underwent VSG surgery or were pairfed to the food consumed by the VSG group. Rats were also implanted with biotelemetry devices between the interscapular lobes of BAT to assess local changes in BAT temperature as a surrogate measure of thermogenic activity. Metabolic parameters including food intake, body weight and changes in body composition were assessed. To further elucidate the contribution of energy expenditure via BAT thermogenesis to VSG-induced weight loss, a separate cohort of lean rats underwent complete excision of the interscapular BAT (iBAT lipectomy) or chemical denervation using 6-hydroxydopamine (6-OHDA). To localize glucose uptake in specific tissues, an oral glucose tolerance test was combined with an intraperitoneal injection of 2 deoxy-D-glucose (2DG)-14C, administered intraperitoneally. Transneuronal viral tracing was used to identify 1) sensory neurons directed to the stomach or small intestine (H129-RFP) or 2) chains of polysynaptically linked neurons directed to BAT (PRV-GFP) in the same animals. Results Following VSG, there was a rapid reduction in body weight that was associated with reduced food intake, elevated BAT temperature and improved glucose regulation. Rats that underwent VSG had elevated glucose uptake into BAT compared to sham operated animals as well as elevated gene markers related to increased BAT activity ( Ucp1, Dio2, Cpt1b, Cox8b, Ppargc ) and markers of increased browning of white fat ( Ucp1, Dio2, Cited1, Tbx1, Tnfrs9 ). Both iBAT lipectomy and 6-OHDA treatment significantly attenuated the impact of VSG on changes in body weight and adiposity in lean animals. In addition, surgical excision of iBAT following VSG significantly reversed VSG-mediated improvements in glucose tolerance, an effect that was independent of circulating insulin levels. Viral tracing studies highlight a patent neural link between the gut and BAT that include groups of premotor BAT-directed neurons in the dorsal raphe and raphe pallidus. Conclusion Collectively, these data support a role for BAT in mediating the metabolic sequelae, particularly the improvement in glucose regulation following VSG surgery and highlight the need to better understand the contribution from this tissue in human patients.

Psilocybin has shown promise for alleviating symptoms of depression and is currently in clinical trials for the treatment of anorexia nervosa (AN), a condition that is characterised by persistent cognitive inflexibility. Considering that enhanced cognitive flexibility after psilocybin treatment is reported to occur in individuals with depression, it is plausible that psilocybin could improve symptoms of AN by breaking down cognitive inflexibility. A mechanistic understanding of the actions of psilocybin is required to tailor the clinical application of psilocybin to individuals most likely to respond with positive outcomes. This can only be achieved using incisive neurobiological approaches in animal models. Here, we use the activity-based anorexia (ABA) rat model and comprehensively assess aspects of reinforcement learning to show that psilocybin (post-acutely) improves body weight maintenance in female rats and facilitates cognitive flexibility, specifically via improved adaptation to the initial reversal of reward contingencies. Further, we reveal the involvement of signalling through the serotonin (5-HT) 1A and 5-HT2A receptor subtypes in specific aspects of learning, demonstrating that 5-HT1A antagonism negates the cognitive enhancing effects of psilocybin. Moreover, we show that psilocybin elicits a transient increase and decrease in cortical transcription of these receptors (Htr2a and Htr1a, respectively), and a further reduction in the abundance of Htr2a transcripts in rats exposed to the ABA model. Together, these findings support the hypothesis that psilocybin could ameliorate cognitive inflexibility in the context of AN and highlight a need to better understand the therapeutic mechanisms independent of 5-HT2A receptor binding.

Abstract Anorexia nervosa (AN) has among the highest mortality rates of any psychiatric disorder and is characterised by cognitive inflexibility that persists after weight recovery and contributes to the low rates of recovery. What remains unknown is whether cognitive inflexibility predisposes individuals to AN, a question that is difficult to determine from human studies. Our previous work using the most well-established animal model of AN, known as activity-based anorexia (ABA) identified a neurobiological link between cognitive inflexibility and susceptibility to pathological weight loss in female rats. However, testing flexible learning prior to exposure to ABA in the same animals has been thus far impossible due to the length of training required and the necessity of daily handling, which can itself influence the development of ABA. Here we describe experiments that validate and optimise the first fully-automated and experimenter-free touchscreen cognitive testing system for rats (n=20) and use this novel system to examine the reciprocal links between reversal learning (an assay of cognitive flexibility) and weight loss in the ABA model (n=60). Firstly, we show substantially reduced testing time and increased throughput compared to conventional touchscreen testing methods because animals engage in test sessions at their own direction and can complete multiple sessions per day without experimenter involvement. We also show that, contrary to expectations, cognitive inflexibility does not predispose rats to pathological weight loss in ABA but instead that rats subsequently susceptible to weight loss performed better on the reversal learning task. Intriguingly, we show reciprocal links between ABA exposure and cognitive flexibility, with ABA exposed (but weight recovered) rats performing much worse that ABA naïve rats on the reversal learning task. On the other hand, animals that had been trained on reversal learning were better able to resist weight loss upon subsequent exposure to the ABA model. We also uncovered some stable behavioural differences between ABA susceptible versus resistant rats during touchscreen test sessions using machine learning tools that highlight possible predictors of anorectic phenotypes. These findings shed new light on the relationship between cognitive inflexibility and pathological weight loss and provide a robust target for future studies using the ABA model to investigate potential novel pharmacotherapies for AN.

Abstract An environment can have a powerful influence over appetite and feeding behaviour. For example, an environmental context, which reliably predicts food, will increase the appetitive food drive to the same environment context. Interestingly, mice are required to be hungry to develop such a context-induced feeding (CIF) response, suggesting the neural circuits sensitive to hunger play an important role to associate an internal energy state with a particular environment context. Hunger-sensing Agouti related peptide (AgRP) neurons are activated by circulating signals of energy deficit and reset to a silenced state by gut feedback mechanisms following food consumption. We hypothesised that AgRP neurons are both necessary and sufficient to drive CIF in the absence of hunger. While fasting increased CIF, chemogenetic inhibition of AgRP neurons during context acquisition prevented this effect. Intriguingly, chemogenetic activation of AgRP neurons during context acquisition did not increase CIF, suggesting precise temporal firing properties may be required. Indeed, photostimulation of AgRP neurons, only during context exposure (ON-OFF in context), increased CIF. Moreover, AgRP photostimulation prior to context exposure, coupled with the termination of photostimulation in the context in the absence of food consumption, was sufficient to drive a subsequent CIF. Our results suggest that AgRP neurons regulate the acquisition of CIF when the temporal firing properties are matched to context exposure. These results further highlight that acute AgRP inhibition is a salient neural event underscoring the effect of hunger on associative learning.

Abstract By modeling neural network dynamics related to homeostatic state and BMI, we identified a novel pathway projecting from the medial prefrontal cortex (mPFC) to the lateral hypothalamus (LH) in humans. We then assessed the physiological role and dissected the function of this mPFC-LH circuit in mice. In vivo recordings of population calcium activity revealed that this glutamatergic mPFC-LH pathway is activated in response to acute stressors and inhibited during food consumption, suggesting a role in stress-related control over food intake. Consistent with this role, inhibition of this circuit increased feeding and sucrose seeking during mild stressors, but not under non-stressful conditions. Finally, chemogenetic or optogenetic activation of the mPFC-LH pathway is sufficient to suppress food intake and sucrose-seeking in mice. These studies identify a glutamatergic mPFC-LH as a novel stress-sensitive anorexigenic neural pathway involved in the cortical control of food intake.

Background: The ability to adapt behavior to changing environmental circumstances, or cognitive flexibility, is impaired in multiple psychiatric conditions, including anorexia nervosa (AN). Exaggerated prefrontal cortical activity likely underpins the inflexible thinking and rigid behaviors exhibited by patients with AN. A better understanding of the neural basis of cognitive flexibility is necessary to enable treatment approaches that may target impaired executive control. Methods: Utilizing the activity-based anorexia (ABA) rat model and touchscreen operant learning paradigms, we investigated the neurobiological link between pathological weight loss and cognitive flexibility. We used pathway-specific chemogenetics to selectively modulate activity in neurons of the medial prefrontal cortex (mPFC) projecting to the nucleus accumbens shell (AcbSh) in female Sprague-Dawley rats. Results: DREADD-based inhibition of the mPFC-AcbSh pathway prevented weight loss in ABA and improved flexibility during early reversal learning by reducing perseverative responding. Modulation of activity within the mPFC-AcbSh pathway had no effect on running, locomotor activity or feeding under ad libitum conditions, indicating the specific involvement of this circuit in conditions of dysregulated reward. Conclusions: Both attenuation of weight loss in ABA and improved cognitive flexibility following suppression of mPFC-AcbSh activity aligns with the relationship between disrupted prefrontal function and cognitive rigidity in AN patients. The identification of a neurobiological correlate between cognitive flexibility and pathological weight loss provides a unique insight into the executive control of feeding behavior. It also highlights the utility of the ABA model for understanding the biological bases of cognitive deficits in AN and provides context for new treatment strategies.

Abstract Anorexia nervosa (AN) has high rates of mortality and low rates of recovery, with outcomes that worsen with illness duration. Improved early intervention strategies are required and identifying risk factors that contribute to the development of AN is critical to their implementation. The development of AN often follows a pre-existing diagnosis of anxiety disorders and obsessive-compulsive disorder and substantial genetic overlap between these conditions suggest common underlying features may predict vulnerability to AN. Moreover, patients with AN have increased levels of circulating proinflammatory cytokines, which may be involved in susceptibility to pathological weight loss considering that children with immune dysfunction have a higher risk of subsequent AN diagnoses. Here, we used the activity-based anorexia (ABA) model to examine whether baseline levels of locomotion, anxiety-like behaviour, compulsive behaviour, and circulating immune markers predict the subsequent development of pathological weight loss in adolescent female rats. While none of these primary features were shown to differentiate rats that went on to be susceptible or resistant to weight loss in ABA, increased locomotion and anxiety-like behaviour were both associated with the extent of weight loss in susceptible but not resistant animals. Intriguingly, behaviour related to poor decision-making in a situation of conflict was shown to predict vulnerability to ABA. Future research using the ABA model to uncover early predictors of AN should focus on translationally relevant assays of decision-making and cognitive behaviour, dysfunction of which may not only predispose animals to ABA but may also represent an endophenotype linking anorectic, anxiety-like and compulsive behaviour.

Anorexia nervosa (AN) has the highest mortality rate of any psychiatric disease, yet available pharmacological treatments are largely ineffective due, in part, to an inadequate understanding of the neurobiological drivers that underpin the condition. The recent resurgence of research into the clinical applications of psychedelic medicine for a range of mental disorders has highlighted the potential for classical psychedelics, including psilocybin, to alleviate symptoms of AN that relate to serotonergic signaling and cognitive inflexibility. Clinical trials using psychedelics in treatment-resistant depression have shown promising outcomes, although these studies are unable to circumvent some methodological biases. The first clinical trial to use psilocybin in patients with AN commenced in 2019, necessitating a better understanding of the neurobiological mechanisms through which psychedelics act. Animal models are beneficial in this respect, allowing for detailed scrutiny of brain function and behavior and the potential to study pharmacology without the confounds of expectancy and bias that are impossible to control for in patient populations. We argue that studies investigating the neurobiological effects of psychedelics in animal models, including the activity-based anorexia (ABA) rodent model, are particularly important to inform clinical applications, including the subpopulations of patients that may benefit most from psychedelic medicine. Appeared originally in