Schizophrenia has a heritability of 60–80%1, much of which is attributable to common risk alleles. Here, in a two-stage genome-wide association study of up to 76,755 individuals with schizophrenia and 243,649 control individuals, we report common variant associations at 287 distinct genomic loci. Associations were concentrated in genes that are expressed in excitatory and inhibitory neurons of the central nervous system, but not in other tissues or cell types. Using fine-mapping and functional genomic data, we identify 120 genes (106 protein-coding) that are likely to underpin associations at some of these loci, including 16 genes with credible causal non-synonymous or untranslated region variation. We also implicate fundamental processes related to neuronal function, including synaptic organization, differentiation and transmission. Fine-mapped candidates were enriched for genes associated with rare disruptive coding variants in people with schizophrenia, including the glutamate receptor subunit GRIN2A and transcription factor SP4, and were also enriched for genes implicated by such variants in neurodevelopmental disorders. We identify biological processes relevant to schizophrenia pathophysiology; show convergence of common and rare variant associations in schizophrenia and neurodevelopmental disorders; and provide a resource of prioritized genes and variants to advance mechanistic studies. A genome-wide association study including over 76,000 individuals with schizophrenia and over 243,000 control individuals identifies common variant associations at 287 genomic loci, and further fine-mapping analyses highlight the importance of genes involved in synaptic processes.

Genetic influences on psychiatric disorders transcend diagnostic boundaries, suggesting substantial pleiotropy of contributing loci. However, the nature and mechanisms of these pleiotropic effects remain unclear. We performed analyses of 232,964 cases and 494,162 controls from genome-wide studies of anorexia nervosa, attention-deficit/hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, bipolar disorder, major depression, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, and Tourette syndrome. Genetic correlation analyses revealed a meaningful structure within the eight disorders, identifying three groups of inter-related disorders. Meta-analysis across these eight disorders detected 109 loci associated with at least two psychiatric disorders, including 23 loci with pleiotropic effects on four or more disorders and 11 loci with antagonistic effects on multiple disorders. The pleiotropic loci are located within genes that show heightened expression in the brain throughout the lifespan, beginning prenatally in the second trimester, and play prominent roles in neurodevelopmental processes. These findings have important implications for psychiatric nosology, drug development, and risk prediction.

Abstract Polygenic risk scores (PRS) have shown promise in predicting human complex traits and diseases. Here, we present PRS-CS, a polygenic prediction method that infers posterior effect sizes of single nucleotide polymorphisms (SNPs) using genome-wide association summary statistics and an external linkage disequilibrium (LD) reference panel. PRS-CS utilizes a high-dimensional Bayesian regression framework, and is distinct from previous work by placing a continuous shrinkage (CS) prior on SNP effect sizes, which is robust to varying genetic architectures, provides substantial computational advantages, and enables multivariate modeling of local LD patterns. Simulation studies using data from the UK Biobank show that PRS-CS outperforms existing methods across a wide range of genetic architectures, especially when the training sample size is large. We apply PRS-CS to predict six common complex diseases and six quantitative traits in the Partners HealthCare Biobank, and further demonstrate the improvement of PRS-CS in prediction accuracy over alternative methods.

Polygenic risk scores (PRS) have attenuated cross-population predictive performance. As existing genome-wide association studies (GWAS) have been conducted predominantly in individuals of European descent, the limited transferability of PRS reduces their clinical value in non-European populations, and may exacerbate healthcare disparities. Recent efforts to level ancestry imbalance in genomic research have expanded the scale of non-European GWAS, although most remain underpowered. Here, we present a new PRS construction method, PRS-CSx, which improves cross-population polygenic prediction by integrating GWAS summary statistics from multiple populations. PRS-CSx couples genetic effects across populations via a shared continuous shrinkage (CS) prior, enabling more accurate effect size estimation by sharing information between summary statistics and leveraging linkage disequilibrium diversity across discovery samples, while inheriting computational efficiency and robustness from PRS-CS. We show that PRS-CSx outperforms alternative methods across traits with a wide range of genetic architectures, cross-population genetic overlaps and discovery GWAS sample sizes in simulations, and improves the prediction of quantitative traits and schizophrenia risk in non-European populations. PRS-CSx is a polygenic risk score construction method that improves cross-population polygenic prediction by integrating GWAS summary statistics from multiple populations.

Global signal regression (GSR) is one of the most debated preprocessing strategies for resting-state functional MRI. GSR effectively removes global artifacts driven by motion and respiration, but also discards globally distributed neural information and introduces negative correlations between certain brain regions. The vast majority of previous studies have focused on the effectiveness of GSR in removing imaging artifacts, as well as its potential biases. Given the growing interest in functional connectivity fingerprinting, here we considered the utilitarian question of whether GSR strengthens or weakens associations between resting-state functional connectivity (RSFC) and multiple behavioral measures across cognition, personality and emotion. By applying the variance component model to the Brain Genomics Superstruct Project (GSP), we found that behavioral variance explained by whole-brain RSFC increased by an average of 47% across 23 behavioral measures after GSR. In the Human Connectome Project (HCP), we found that behavioral variance explained by whole-brain RSFC increased by an average of 40% across 58 behavioral measures, when GSR was applied after ICA-FIX de-noising. To ensure generalizability, we repeated our analyses using kernel regression. GSR improved behavioral prediction accuracies by an average of 64% and 12% in the GSP and HCP datasets respectively. Importantly, the results were consistent across methods. A behavioral measure with greater RSFC-explained variance (using the variance component model) also exhibited greater prediction accuracy (using kernel regression). A behavioral measure with greater improvement in behavioral variance explained after GSR (using the variance component model) also enjoyed greater improvement in prediction accuracy after GSR (using kernel regression). Furthermore, GSR appeared to benefit task performance measures more than self-reported measures. Since GSR was more effective at removing motion-related and respiratory-related artifacts, GSR-related increases in variance explained and prediction accuracies were unlikely the result of motion-related or respiratory-related artifacts. However, it is worth emphasizing that the current study focused on whole-brain RSFC, so it remains unclear whether GSR improves RSFC-behavioral associations for specific connections or networks. Overall, our results suggest that at least in the case for young healthy adults, GSR strengthens the associations between RSFC and most (although not all) behavioral measures. Code for the variance component model and ridge regression can be found here: https://github.com/ThomasYeoLab/CBIG/tree/master/stable_projects/preprocessing/Li2019_GSR.

Abstract Linking human behavior to resting-state brain function is a central question in systems neuroscience. In particular, the functional timescales at which different types of behavioral factors are encoded remain largely unexplored. The behavioral counterparts of static functional connectivity (FC), at the resolution of several minutes, have been studied but behavioral correlates of dynamic measures of FC at the resolution of a few seconds remain unclear. Here, using resting-state fMRI and 58 phenotypic measures from the Human Connectome Project, we find that dynamic FC captures task-based phenotypes (e.g., processing speed or fluid intelligence scores), whereas self-reported measures (e.g., loneliness or life satisfaction) are equally well explained by static and dynamic FC. Furthermore, behaviorally relevant dynamic FC emerges from the interconnections across all resting-state networks, rather than within or between pairs of networks. Our findings shed new light on the timescales of cognitive processes involved in distinct facets of behavior.

It is increasingly recognized that we need a better understanding of how mental disorders such as depression alter the brain's functional connections to improve both early diagnosis and therapy. A new holistic approach has been used to investigate functional connectivity changes in the brains of patients suffering from major depression using resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI) data. A canonical template of connectivity in 90 different brain regions was constructed from healthy control subjects and this identified a six-community structure with each network corresponding to a different functional system. This template was compared with functional networks derived from fMRI scans of both first-episode and longer-term, drug resistant, patients suffering from severe depression. The greatest change in both groups of depressed patients was uncoupling of the so-called 'hate circuit' involving the superior frontal gyrus, insula and putamen. Other major changes occurred in circuits related to risk and action responses, reward and emotion, attention and memory processing. A voxel-based morphometry analysis was also carried out but this revealed no evidence in the depressed patients for altered gray or white matter densities in the regions showing altered functional connectivity. This is the first evidence for the involvement of the 'hate circuit' in depression and suggests a potential reappraisal of the key neural circuitry involved. We have hypothesized that this may reflect reduced cognitive control over negative feelings toward both self and others.

In a GWAS study of 32,438 adults, the authors discovered five novel loci for intracranial volume and confirmed two known signals. Variants for intracranial volume were also related to childhood and adult cognitive function and to Parkinson's disease, and enriched near genes involved in growth pathways, including PI3K-AKT signaling. Intracranial volume reflects the maximally attained brain size during development, and remains stable with loss of tissue in late life. It is highly heritable, but the underlying genes remain largely undetermined. In a genome-wide association study of 32,438 adults, we discovered five previously unknown loci for intracranial volume and confirmed two known signals. Four of the loci were also associated with adult human stature, but these remained associated with intracranial volume after adjusting for height. We found a high genetic correlation with child head circumference (ρgenetic = 0.748), which indicates a similar genetic background and allowed us to identify four additional loci through meta-analysis (Ncombined = 37,345). Variants for intracranial volume were also related to childhood and adult cognitive function, and Parkinson's disease, and were enriched near genes involved in growth pathways, including PI3K-AKT signaling. These findings identify the biological underpinnings of intracranial volume and their link to physiological and pathological traits.

Abstract Cortical thickness, surface area and volumes (MRI cortical measures) vary with age and cognitive function, and in neurological and psychiatric diseases. We examined heritability, genetic correlations and genome-wide associations of cortical measures across the whole cortex, and in 34 anatomically predefined regions. Our discovery sample comprised 22,822 individuals from 20 cohorts within the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium and the United Kingdom Biobank. Significant associations were replicated in the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-analysis (ENIGMA) consortium, and their biological implications explored using bioinformatic annotation and pathway analyses. We identified genetic heterogeneity between cortical measures and brain regions, and 161 genome-wide significant associations pointing to wnt/β-catenin, TGF-β and sonic hedgehog pathways. There was enrichment for genes involved in anthropometric traits, hindbrain development, vascular and neurodegenerative disease and psychiatric conditions. These data are a rich resource for studies of the biological mechanisms behind cortical development and aging.

Abstract Resting-state functional MRI (rs-fMRI) allows estimation of individual-specific cortical parcellations. We have previously developed a multi-session hierarchical Bayesian model (MS-HBM) for estimating high-quality individual-specific network-level parcellations. Here, we extend the model to estimate individual-specific areal-level parcellations. While network-level parcellations comprise spatially distributed networks spanning the cortex, the consensus is that areal-level parcels should be spatially localized, i.e., should not span multiple lobes. There is disagreement about whether areal-level parcels should be strictly contiguous or comprise multiple non-contiguous components, therefore we considered three areal-level MS-HBM variants spanning these range of possibilities. Individual-specific MS-HBM parcellations estimated using 10min of data generalized better than other approaches using 150min of data to out-of-sample rs-fMRI and task-fMRI from the same individuals. Resting-state functional connectivity (RSFC) derived from MS-HBM parcellations also achieved the best behavioral prediction performance. Among the three MS-HBM variants, the strictly contiguous MS-HBM (cMS-HBM) exhibited the best resting-state homogeneity and most uniform within-parcel task activation. In terms of behavioral prediction, the gradient-infused MS-HBM (gMS-HBM) was numerically the best, but differences among MS-HBM variants were not statistically significant. Overall, these results suggest that areal-level MS-HBMs can capture behaviorally meaningful individual-specific parcellation features beyond group-level parcellations. Multi-resolution trained models and parcellations are publicly available ( https://github.com/ThomasYeoLab/CBIG/tree/master/stable_projects/brain_parcellation/Kong2022_ArealMSHBM ).