ABSTRACT Exploration of genetic variant-to-gene relationships by quantitative trait loci such as expression QTLs is a frequently used tool in genome-wide association studies. However, the wide range of public QTL databases and the lack of batch annotation features complicate a comprehensive annotation of GWAS results. In this work, we introduce the tool “Qtlizer” for annotating lists of variants in human with associated changes in gene expression and protein abundance using an integrated database of published QTLs. Features include incorporation of variants in linkage disequilibrium and reverse search by gene names. Analyzing the database for base pair distances between best significant eQTLs and their affected genes suggests that the commonly used cis -distance limit of 1,000,000 base pairs might be too restrictive, implicating a substantial amount of wrongly and yet undetected eQTLs. We also ranked genes with respect to the maximum number of tissue-specific eQTL studies in which a most significant eQTL signal was consistent. For the top 100 genes we observed the strongest enrichment with housekeeping genes (P=2×10 −6 ) and with the 10% highest expressed genes (P=0.005) after grouping eQTLs by r 2 >0.95, underlining the relevance of LD information in eQTL analyses. Qtlizer can be accessed via http://genehopper.de/qtlizer or by using the respective Bioconductor R-package (DOI: 10.18129/B9.bioc.Qtlizer ).

Abstract Background Like its human counterpart, canine atopic dermatitis (cAD) is a chronic relapsing condition; thus, most cAD-affected dogs will require lifelong treatment to maintain an acceptable quality of life. A potential intervention is modulation of the composition of gut microbiota, and in fact, probiotic treatment has been proposed and tried in human atopic dermatitis (AD) patients. Since dogs are currently receiving intensive medical care, this will be the same option for dogs, while evidence of gut dysbiosis in cAD is still missing, although skin microbial profiling in cAD has been conducted in several studies. Therefore, we conducted a comprehensive analysis of both gut and skin microbiota in cAD in one specific cAD-predisposed breed, Shiba Inu. Additionally, we evaluated the impact of commonly used medical management on cAD (Janus kinase; JAK inhibitor, oclacitinib) on the gut and skin microbiota. Furthermore, we genotyped the Shiba Inu dogs according to the mitochondrial DNA haplogroup and assessed its association with the composition of the gut microbiota. Results Staphylococcus was the most predominant bacterial genus observed in the skin; Escherichia/Shigella and Clostridium sensu stricto were highly abundant in the gut of cAD-affected dogs. In the gut microbiota, Fusobacteria and Megamonas were highly abundant in healthy dogs but significantly reduced in cAD-affected dogs. The abundance of these bacterial taxa was positively correlated with the effect of the treatment and state of the disease. Oclacitinib treatment on cAD-affected dogs shifted the composition of microbiota towards that in healthy dogs, and the latter brought it much closer to healthy microbiota, particularly in the gut. Additionally, even within the same dog breed, the mtDNA haplogroup varied, and there was an association between the mtDNA haplogroup and gut microbial composition. Conclusions Dysbiosis of both the skin and the gut was observed in cAD in Shiba Inu dogs. Our findings provide a basis for the potential treatment of cAD by manipulating the gut microbiota as well as the skin microbiota.

Genome-wide association studies (GWAS) have identified a large number of genetic risk loci for autoimmune diseases. However, the functional variants underlying these disease associations remain largely unknown. There is evidence that microRNA-mediated regulation may play an important role in this context. Therefore, we assessed whether autoimmune disease loci unfold their effects via altering microRNA expression in relevant immune cells. To this end, we performed microRNA expression quantitative trait loci (eQTL) analyses across 115 GWAS regions associated with 12 autoimmune diseases using next-generation sequencing data of 345 lymphoblastoid cell lines. Statistical analyses included the application and extension of a recently proposed framework (joint likelihood mapping), to microRNA expression data and microRNA target gene enrichment analyses of relevant GWAS data. Overall, only a minority of autoimmune disease risk loci may exert their pathophysiologic effects by altering miRNA expression based on JLIM. However, detailed functional fine-mapping revealed two independent GWAS regions harboring autoimmune disease risk SNPs with significant effects on microRNA expression. These relate to SNPs associated with Crohn's disease (CD; rs102275) and rheumatoid arthritis (RA; rs968567), which affect the expression of miR-1908-5p (p_rs102275=1.44e-20, p_rs968567=2.54e-14). In addition, an independent CD risk SNP, rs3853824, was found to alter the expression of miR-3614-5p (p=5.70e-7). To support these findings, we demonstrate that GWAS signals for RA and CD were enriched in genes predicted to be targeted by both miRNAs (all with p<0.05). In summary, our study points towards a pathophysiological role of miR-1908-5p and miR-3614-5p in autoimmunity.

Objective: MicroRNA-mediated (dys)regulation of gene expression has been implicated in Parkinson's disease (PD), although results of microRNA expression studies remain inconclusive. We aimed to identify microRNAs that show consistent differential expression across all published expression studies in PD. Methods: We performed a systematic literature search on microRNA expression studies in PD and extracted data from eligible publications. After stratification for brain, blood, and cerebrospinal fluid (CSF)-derived specimen we performed meta-analyses across microRNAs assessed in three or more independent datasets. Meta-analyses were performed using effect-size and p-value based methods, as applicable. Results: After screening 599 publications we identified 47 datasets eligible for meta-analysis. On these, we performed 160 meta-analyses on microRNAs quantified in brain (n=125), blood (n=31), or CSF samples (n=4). Twenty-one meta-analyses were performed using effect sizes. We identified 13 significantly (Bonferroni-adjusted α=3.13x10-4) differentially expressed microRNAs in brain (n=3) and blood (n=10) with consistent effect directions across studies. The most compelling findings were with hsa-miR-132-3p (p=6.37x10-5), hsa-miR-497-5p (p=1.35x10-4), and hsa-miR-133b (p=1.90x10-4) in brain, and with hsa-miR-221-3p (p=4.49x10-35), hsa-miR-214-3p (p=2.00x10-34), and hsa-miR-29c-3p (p=3.00x10-12) in blood. No significant signals were found in CSF. Analyses of GWAS data for target genes of brain microRNAs showed significant association (α=9.40x10-5) of genetic variants in nine loci. Interpretation: We identified several microRNAs that showed highly significant differential expression in PD. Future studies may assess the possible role of the identified brain miRNAs in pathogenesis and disease progression as well as the potential of the top blood microRNAs as biomarkers for diagnosis, progression or prediction of PD.

Abstract Recent genome wide association studies (GWAS) have identified genetic risk factors for developing severe COVID-19 symptoms. The first published study reported a 1bp insertion rs11385942 on chromosome 3 (1) and subsequent studies single nucleotide variants (SNVs) such as rs35044562, rs67959919 (2) and rs13078854 (3), all highly correlated with each other. Zeberg and Pääbo (4) subsequently traced them back to Neanderthal origin. They found that a 49.4 kb genomic region including the risk allele of rs35044562 is inherited from Neanderthals of Vindija in Croatia. Here we add a differently focused evaluation of this major genetic risk factor to these recent analyses. We show that (i) COVID-19-related genetic factors of three previously assessed Neanderthals deviate from those of modern humans and that (ii) they differ among world-wide human populations, which compromises risk prediction in non-Europeans. Currently, caution is thus advised in the genetic risk assessment of non-Europeans during this world-wide COVID-19 pandemic.

The role of microRNAs (miRNAs) in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD) is currently extensively investigated. In this study, we assessed the potential impact of AD genetic risk variants on miRNA expression by performing large-scale bioinformatic data integration. Our analysis was based on genetic variants from three AD genome-wide association studies (GWAS). Association with miRNA expression was tested by expression quantitative trait loci (eQTL) analysis using next-generation miRNA sequencing data generated in lymphoblastoid cell lines (LCL). While, overall, we did not identify a strong effect of AD GWAS variants on miRNA expression in this cell type we highlight two notable outliers, i.e. miR-29c-5p and miR-6840-5p. MiR-29c-5p was recently reported to be involved in the regulation of BACE1 and SORL1 expression. In conclusion, despite two exceptions our large-scale assessment provides only limited support for the hypothesis that AD GWAS variants act as miRNA eQTLs.

INTRODUCTION: Several microRNAs (miRNAs) have been implicated in Alzheimer's disease (AD) pathogenesis but the evidence from individual case control studies remains inconclusive. METHODS: A systematic literature review was performed, followed by standardised multi-stage data extraction, quality control, and meta-analyses on eligible data for brain, blood, and cerebrospinal fluid (CSF) specimens. Results were compared with miRNAs reported in the abstracts of eligible studies or recent qualitative reviews to assess novelty. RESULTS: Data from 147 independent datasets across 107 publications were quantitatively assessed in 461 meta-analyses. Twenty-five, five, and 32 miRNAs showed study-wide significant differential expression (α<1.08x10-4) in brain, CSF, and blood-derived specimens, respectively, with 5 miRNAs showing differential expression in both brain and blood. Of these 57 miRNAs, 13 had not been reported in the abstracts of previous original or review articles. DISCUSSION: Our systematic assessment of differential miRNA expression is the first of its kind in AD and highlights miRNAs of relevance.

ABSTRACT Mice are the most widely used animal model to study genotype to phenotype relationships. Inbred mice are genetically identical, which eliminates genetic heterogeneity and makes them particularly useful for genetic studies. Many different strains have been bred over decades and a vast amount of phenotypic data has been generated. In addition, recently whole genome sequencing-based genome-wide genotype data for many widely used inbred strains has been released. Here, we present an approach for in silico fine-mapping that uses genotypic data of 37 inbred mouse strains together with phenotypic data provided by the user to propose candidate variants and genes for the phenotype under study. Public genome-wide genotype data covering more than 74 million variant sites is queried efficiently in real-time to provide those variants that are compatible with the observed phenotype differences between strains. Variants can be filtered by molecular consequences and by corresponding molecular impact. Candidate gene lists can be generated from variant lists on the fly. Fine-mapping together with annotation or filtering of results is provided in a Bioconductor package called MouseFM. In order to characterize candidate variant lists under various settings, MouseFM was applied to two expression data sets across 20 inbred mouse strains, one from neutrophils and one from CD4 + T cells. Fine-mapping was assessed for about 10,000 genes, respectively, and identified candidate variants and haplotypes for many expression quantitative trait loci (eQTLs) reported previously based on these data. For albinism, MouseFM reports only one variant allele of moderate or high molecular impact that only albino mice share: a missense variant in the Tyr gene, reported previously to be causal for this phenotype. Performing in silico fine-mapping for interfrontal bone formation in mice using four strains with and five strains without interfrontal bone results in 12 genes. Of these, three are related to skull shaping abnormality. Finally performing fine-mapping for dystrophic cardiac calcification by comparing 9 strains showing the phenotype with 8 strains lacking it, we identify only one moderate impact variant in the known causal gene Abcc6 . In summary, this illustrates the benefit of using MouseFM for candidate variant and gene identification.

We present Bioconda (https://bioconda.github.io), a distribution of bioinformatics software for the lightweight, multi-platform and language-agnostic package manager Conda. Currently, Bioconda offers a collection of over 3000 software packages, which is continuously maintained, updated, and extended by a growing global community of more than 200 contributors. Bioconda improves analysis reproducibility by allowing users to define isolated environments with defined software versions, all of which are easily installed and managed without administrative privileges.