Aging is the strongest risk factor for Alzheimer’s disease (AD), although the underlying mechanisms remain unclear. The chromatin state, in particular through the mark H4K16ac, has been implicated in aging and thus may play a pivotal role in age-associated neurodegeneration. Here we compare the genome-wide enrichment of H4K16ac in the lateral temporal lobe of AD individuals against both younger and elderly cognitively normal controls. We found that while normal aging leads to H4K16ac enrichment, AD entails dramatic losses of H4K16ac in the proximity of genes linked to aging and AD. Our analysis highlights the presence of three classes of AD-related changes with distinctive functional roles. Furthermore, we discovered an association between the genomic locations of significant H4K16ac changes with genetic variants identified in prior AD genome-wide association studies and with expression quantitative trait loci. Our results establish the basis for an epigenetic link between aging and AD. By comparing the genome-wide profile of H4K16ac in AD with younger and elder controls, the authors propose a mechanism for how age is a risk factor for AD: a histone modification, whose accumulation is associated with aging, is dysregulated in AD.

Protein aggregation is the hallmark of neurodegeneration, but the molecular mechanisms underlying late-onset Alzheimer's disease (AD) are unclear. Here we integrated transcriptomic, proteomic and epigenomic analyses of postmortem human brains to identify molecular pathways involved in AD. RNA sequencing analysis revealed upregulation of transcription- and chromatin-related genes, including the histone acetyltransferases for H3K27ac and H3K9ac. An unbiased proteomic screening singled out H3K27ac and H3K9ac as the main enrichments specific to AD. In turn, epigenomic profiling revealed gains in the histone H3 modifications H3K27ac and H3K9ac linked to transcription, chromatin and disease pathways in AD. Increasing genome-wide H3K27ac and H3K9ac in a fly model of AD exacerbated amyloid-β42-driven neurodegeneration. Together, these findings suggest that AD involves a reconfiguration of the epigenome, wherein H3K27ac and H3K9ac affect disease pathways by dysregulating transcription- and chromatin-gene feedback loops. The identification of this process highlights potential epigenetic strategies for early-stage disease treatment.

Abstract Motivation Querying massive collections of functional genomic and annotation data, linking and summarizing the query results across data sources and data types are important steps in high-throughput genomic and genetic analytical workflows. However, accomplishing these steps is difficult because of the heterogeneity and breadth of data sources, experimental assays, biological conditions (e.g., tissues, cell types), data types, and file formats. Results FunctIonaL gEnomics Repository (FILER) is a large-scale, harmonized functional genomics data catalog uniquely providing: 1) streamlined access to >50,000 harmonized, annotated functional genomic and annotation datasets across >20 integrated data sources, >1,100 biological conditions/tissues/cell types, and >20 experimental assays; 2) a scalable, indexing-based genomic querying interface; 3) ability for users to analyze and annotate their own experimental data against reference datasets. This rich resource spans >17 Billion genomic records for both GRCh37/hg19 and GRCh38/hg38 genome builds. FILER scales well with the experimental (query) data size and the number of reference datasets and data sources. When evaluated on large-scale analysis tasks, FILER demonstrated great efficiency as the observed running time for querying 1000x more genomic intervals (10 6 vs. 10 3 ) against all 7×10 9 hg19 FILER records increased sub-linearly by only a factor of 15x. Together, these features facilitate reproducible research and streamline querying, integrating, and utilizing large-scale functional genomics and annotation data. Availability and implementation FILER can be 1) freely accessed at https://lisanwanglab.org/FILER , 2) deployed on cloud or local servers ( https://bitbucket.org/wanglab-upenn/FILER ), and 3) integrated with other pipelines using provided scripts. Contact lswang@pennmedicine.upenn.edu

Late-onset Alzheimers disease (LOAD, onset age > 60 years) is the most prevalent dementia in the elderly, and risk is partially driven by genetics. Many of the loci responsible for this genetic risk were identified by genome-wide association studies (GWAS). To identify additional LOAD risk loci, we performed the largest GWAS to date (89,769 individuals), analyzing both common and rare variants. We confirm 20 previous LOAD risk loci and identify four new genome-wide loci (IQCK, ACE, ADAM10, and ADAMTS1). Pathway analysis of these data implicates the immune system and lipid metabolism, and for the first time tau binding proteins and APP metabolism. These findings show that genetic variants affecting APP and Abeta processing are not only associated with early-onset autosomal dominant AD but also with LOAD. Analysis of AD risk genes and pathways show enrichment for rare variants (P = 1.32 x 10-7) indicating that additional rare variants remain to be identified.

Summary: We report SparkINFERNO (Spark-based INFERence of the molecular mechanisms of NOn-coding genetic variants), a scalable bioinformatics pipeline characterizing noncoding GWAS association findings. SparkINFERNO prioritizes causal variants underlying GWAS association signals and reports relevant regulatory elements, tissue contexts, and plausible target genes they affect. To achieve this, the SparkINFERNO algorithm integrates GWAS summary statistics with large-scale collection of functional genomics datasets spanning enhancer activity, transcription factor binding, expression quantitative trait loci, and other functional datasets across ore than 400 tissues and cell types. Scalability is achieved by an underlying API implemented using Apache Spark and Giggle-based genomic indexing. We evaluated SparkINFERNO on large GWAS studies and show that SparkINFERNO is more than 60-times efficient and scales with data size and amount of computational resources. Availability: SparkINFERNO runs on clusters or a single server with Apache Spark environment, and is available at https://bitbucket.org/wanglab-upenn/SparkINFERNO or https://hub.docker.com/r/wanglab/spark-inferno.

The majority of variants identified by genome-wide association studies (GWAS) reside in the noncoding genome, where they affect regulatory elements including transcriptional enhancers. We propose INFERNO (INFERring the molecular mechanisms of NOncoding genetic variants), a novel method which integrates hundreds of diverse functional genomics data sources with GWAS summary statistics to identify putatively causal noncoding variants underlying association signals. INFERNO comprehensively infers the relevant tissue contexts, target genes, and downstream biological processes affected by causal variants. We apply INFERNO to schizophrenia GWAS data, recapitulating known schizophrenia-associated genes including CACNA1C and discovering novel signals related to transmembrane cellular processes.

Most regulatory chromatin interactions are mediated by various transcription factors (TFs) and involve physically-interacting elements such as enhancers, insulators, or promoters. To map these elements and interactions, we developed HIPPIE2 which analyzes raw reads from high-throughput chromosome conformation (Hi-C) experiments to identify fine-scale physically-interacting regions (PIRs). Unlike standard genome binning approaches (e.g., 10K-1Mbp bins), HIPPIE2 dynamically calls physical locations of PIRs with better precision and higher resolution based on the pattern of restriction events and relative locations of interacting sites inferred from the sequencing readout.We applied HIPPIE2 to in situ Hi-C datasets across 6 human cell lines (GM12878, IMR90, K562, HMEC, HUVEC, NHEK) with matched ENCODE and Roadmap functional genomic data. HIPPIE2 detected 1,042,738 distinct PIRs across cell lines, with high resolution (average PIR length of 1,006bps) and high reproducibility (92.3% in GM12878 replicates). 32.8% of PIRs were shared among cell lines. PIRs are enriched for epigenetic marks (H3K27ac, H3K4me1) and open chromatin, suggesting active regulatory roles. HIPPIE2 identified 2.8M significant intrachromosomal PIR–PIR interactions, 27.2% of which were enriched for TF binding sites. 50,608 interactions were enhancer–promoter interactions and were enriched for 33 TFs (31 in enhancers/29 in promoters), several of which are known to mediate DNA looping/long-distance regulation. 29 TFs were enriched in >1 cell line and 4 were cell line-specific. These findings demonstrate that the dynamic approach used in HIPPIE2 ( ) characterizes PIR–PIR interactions with high resolution and reproducibility.

INTRODUCTION: We set out to characterize the causal variants, regulatory mechanisms, tissue contexts, and target genes underlying noncoding late-onset Alzheimer's Disease (LOAD)-associated genetic signals. METHODS: We applied our INFERNO method to the IGAP genome-wide association study (GWAS) data, annotating all potentially causal variants with tissue-specific regulatory activity. Bayesian co-localization analysis of GWAS summary statistics and eQTL data was performed to identify tissue-specific target genes. RESULTS: INFERNO identified enhancer dysregulation in all 19 tag regions analyzed, significant enrichments of enhancer overlaps in the immune-related blood category, and co-localized eQTL signals overlapping enhancers from the matching tissue class in ten regions (ABCA7, BIN1, CASS4, CD2AP, CD33, CELF1, CLU, EPHA1, FERMT2, ZCWPW1). We validated the allele-specific effects of several variants on enhancer function using luciferase expression assays. DISCUSSION: Integrating functional genomics with GWAS signals yielded insights into the regulatory mechanisms, tissue contexts, and genes affected by noncoding genetic variation associated with LOAD risk.