C-reactive protein is an inflammatory marker believed to be of value in the prediction of coronary events. We report data from a large study of C-reactive protein and other circulating inflammatory markers, as well as updated meta-analyses, to evaluate their relevance to the prediction of coronary heart disease.

Ruth Loos and colleagues report results of a large genome-wide association study for body mass index. They identify 18 new loci associated with this trait, some of which map near key hypothalamic regulators of energy balance. Obesity is globally prevalent and highly heritable, but its underlying genetic factors remain largely elusive. To identify genetic loci for obesity susceptibility, we examined associations between body mass index and ∼2.8 million SNPs in up to 123,865 individuals with targeted follow up of 42 SNPs in up to 125,931 additional individuals. We confirmed 14 known obesity susceptibility loci and identified 18 new loci associated with body mass index (P < 5 × 10−8), one of which includes a copy number variant near GPRC5B. Some loci (at MC4R, POMC, SH2B1 and BDNF) map near key hypothalamic regulators of energy balance, and one of these loci is near GIPR, an incretin receptor. Furthermore, genes in other newly associated loci may provide new insights into human body weight regulation.

Daniel Levy and colleagues report a meta-analysis of genome-wide association studies for blood pressure traits as part of the CHARGE consortium, reporting eight loci with replicated association to systolic and/or diastolic blood pressure, with one of these loci also associated to hypertension. Blood pressure is a major cardiovascular disease risk factor. To date, few variants associated with interindividual blood pressure variation have been identified and replicated. Here we report results of a genome-wide association study of systolic (SBP) and diastolic (DBP) blood pressure and hypertension in the CHARGE Consortium (n = 29,136), identifying 13 SNPs for SBP, 20 for DBP and 10 for hypertension at P < 4 × 10−7. The top ten loci for SBP and DBP were incorporated into a risk score; mean BP and prevalence of hypertension increased in relation to the number of risk alleles carried. When ten CHARGE SNPs for each trait were included in a joint meta-analysis with the Global BPgen Consortium (n = 34,433), four CHARGE loci attained genome-wide significance (P < 5 × 10−8) for SBP (ATP2B1, CYP17A1, PLEKHA7, SH2B3), six for DBP (ATP2B1, CACNB2, CSK-ULK3, SH2B3, TBX3-TBX5, ULK4) and one for hypertension (ATP2B1). Identifying genes associated with blood pressure advances our understanding of blood pressure regulation and highlights potential drug targets for the prevention or treatment of hypertension.

Vitamin D deficiency has been described as being pandemic, but serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] distribution data for the European Union are of very variable quality. The NIH-led international Vitamin D Standardization Program (VDSP) has developed protocols for standardizing existing 25(OH)D values from national health/nutrition surveys.

Background Mild retinopathy (microaneurysms or dot-blot hemorrhages) is observed in persons without diabetes or hypertension and may reflect microvascular disease in other organs. We conducted a genome-wide association study (GWAS) of mild retinopathy in persons without diabetes. Methods A working group agreed on phenotype harmonization, covariate selection and analytic plans for within-cohort GWAS. An inverse-variance weighted fixed effects meta-analysis was performed with GWAS results from six cohorts of 19,411 Caucasians. The primary analysis included individuals without diabetes and secondary analyses were stratified by hypertension status. We also singled out the results from single nucleotide polymorphisms (SNPs) previously shown to be associated with diabetes and hypertension, the two most common causes of retinopathy. Results No SNPs reached genome-wide significance in the primary analysis or the secondary analysis of participants with hypertension. SNP, rs12155400, in the histone deacetylase 9 gene (HDAC9) on chromosome 7, was associated with retinopathy in analysis of participants without hypertension, −1.3±0.23 (beta ± standard error), p = 6.6×10−9. Evidence suggests this was a false positive finding. The minor allele frequency was low (∼2%), the quality of the imputation was moderate (r2 ∼0.7), and no other common variants in the HDAC9 gene were associated with the outcome. SNPs found to be associated with diabetes and hypertension in other GWAS were not associated with retinopathy in persons without diabetes or in subgroups with or without hypertension. Conclusions This GWAS of retinopathy in individuals without diabetes showed little evidence of genetic associations. Further studies are needed to identify genes associated with these signs in order to help unravel novel pathways and determinants of microvascular diseases.

Chronic kidney disease (CKD) is a significant public health problem, and recent genetic studies have identified common CKD susceptibility variants. The CKDGen consortium performed a meta-analysis of genome-wide association data in 67,093 individuals of European ancestry from 20 predominantly population-based studies in order to identify new susceptibility loci for reduced renal function as estimated by serum creatinine (eGFRcrea), serum cystatin c (eGFRcys) and CKD (eGFRcrea < 60 ml/min/1.73 m(2); n = 5,807 individuals with CKD (cases)). Follow-up of the 23 new genome-wide-significant loci (P < 5 x 10(-8)) in 22,982 replication samples identified 13 new loci affecting renal function and CKD (in or near LASS2, GCKR, ALMS1, TFDP2, DAB2, SLC34A1, VEGFA, PRKAG2, PIP5K1B, ATXN2, DACH1, UBE2Q2 and SLC7A9) and 7 loci suspected to affect creatinine production and secretion (CPS1, SLC22A2, TMEM60, WDR37, SLC6A13, WDR72 and BCAS3). These results further our understanding of the biologic mechanisms of kidney function by identifying loci that potentially influence nephrogenesis, podocyte function, angiogenesis, solute transport and metabolic functions of the kidney.

Context Changes over time in epigenetic marks, which are modifications of DNA such as by DNA methylation, may help explain the late onset of common human diseases.However, changes in methylation or other epigenetic marks over time in a given individual have not yet been investigated. ObjectivesTo determine whether there are longitudinal changes in global DNA methylation in individuals and to evaluate whether methylation maintenance demonstrates familial clustering. Design, Setting, and ParticipantsWe measured global DNA methylation by luminometric methylation assay, a quantitative measurement of genome-wide DNA methylation, on DNA sampled at 2 visits on average 11 years apart in 111 individuals from an Icelandic cohort (1991 and 2002-2005) and on average 16 years apart in 126 individuals from a Utah sample (1982-1985 and 1997-2005). Main Outcome Measure Global methylation changes over time.Results Twenty-nine percent of Icelandic individuals showed greater than 10% methylation change over time (PϽ.001).The family-based Utah sample also showed intraindividual changes over time, and further demonstrated familial clustering of methylation change (P=.003).The family showing the greatest global methylation loss also demonstrated the greatest loss of gene-specific methylation by a separate methylation assay. ConclusionThese data indicate that methylation changes over time and suggest that methylation maintenance may be under genetic control.

Here 106 genomic loci associated with age at menarche, a marker of puberty timing in females, are identified; these loci show enrichment for genes involved in nuclear hormone receptor function, body mass index, and rare disorders of puberty, and for genes located in imprinted regions, with parent-of-origin specific effects at several loci. The age at which females first experience menstruation, called menarche, is a heritable trait associated with risks for obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease, breast cancer and general mortality. This large-scale genome-wide association study identifies 123 signals at 106 genomic loci associated with age at menarche. New findings include parent-of-origin-specific allelic associations (both maternally and paternally driven) at three imprinted loci and the implication of retinoic acid and GABAB receptor II signalling and lysine-specific histone demethylation. These data bring new insights into the genetic architecture of puberty timing and suggest a model involving thousands of genetic variants. Age at menarche is a marker of timing of puberty in females. It varies widely between individuals, is a heritable trait and is associated with risks for obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease, breast cancer and all-cause mortality1. Studies of rare human disorders of puberty and animal models point to a complex hypothalamic-pituitary-hormonal regulation2,3, but the mechanisms that determine pubertal timing and underlie its links to disease risk remain unclear. Here, using genome-wide and custom-genotyping arrays in up to 182,416 women of European descent from 57 studies, we found robust evidence (P < 5 × 10−8) for 123 signals at 106 genomic loci associated with age at menarche. Many loci were associated with other pubertal traits in both sexes, and there was substantial overlap with genes implicated in body mass index and various diseases, including rare disorders of puberty. Menarche signals were enriched in imprinted regions, with three loci (DLK1-WDR25, MKRN3-MAGEL2 and KCNK9) demonstrating parent-of-origin-specific associations concordant with known parental expression patterns. Pathway analyses implicated nuclear hormone receptors, particularly retinoic acid and γ-aminobutyric acid-B2 receptor signalling, among novel mechanisms that regulate pubertal timing in humans. Our findings suggest a genetic architecture involving at least hundreds of common variants in the coordinated timing of the pubertal transition.

In anticipation of the sequencing of the human genome and description of the human proteome, the Age, Gene/Environment Susceptibility–Reykjavik Study (AGES–Reykjavik) was initiated in 2002. AGES–Reykjavik was designed to examine risk factors, including genetic susceptibility and gene/environment interaction, in relation to disease and disability in old age. The study is multidisciplinary, providing detailed phenotypes related to the cardiovascular, neurocognitive (including sensory), and musculoskeletal systems, and to body composition and metabolic regulation. Relevant quantitative traits, subclinical indicators of disease, and medical diagnoses are identified by using biomarkers, imaging, and other physiologic indicators. The AGES–Reykjavik sample is drawn from an established population-based cohort, the Reykjavik Study. This cohort of men and women born between 1907 and 1935 has been followed in Iceland since 1967 by the Icelandic Heart Association. The AGES–Reykjavik cohort, with cardiovascular risk factor assessments earlier in life and detailed late-life phenotypes of quantitative traits, will create a comprehensive study of aging nested in a relatively genetically homogeneous older population. This approach should facilitate identification of genetic factors that contribute to healthy aging as well as the chronic conditions common in old age.

We screened variants on an exome-focused genotyping array in >300,000 participants (replication in >280,000 participants) and identified 444 independent variants in 250 loci significantly associated with total cholesterol (TC), high-density-lipoprotein cholesterol (HDL-C), low-density-lipoprotein cholesterol (LDL-C), and/or triglycerides (TG). At two loci (JAK2 and A1CF), experimental analysis in mice showed lipid changes consistent with the human data. We also found that: (i) beta-thalassemia trait carriers displayed lower TC and were protected from coronary artery disease (CAD); (ii) excluding the CETP locus, there was not a predictable relationship between plasma HDL-C and risk for age-related macular degeneration; (iii) only some mechanisms of lowering LDL-C appeared to increase risk for type 2 diabetes (T2D); and (iv) TG-lowering alleles involved in hepatic production of TG-rich lipoproteins (TM6SF2 and PNPLA3) tracked with higher liver fat, higher risk for T2D, and lower risk for CAD, whereas TG-lowering alleles involved in peripheral lipolysis (LPL and ANGPTL4) had no effect on liver fat but decreased risks for both T2D and CAD.