Apolipoprotein E (APOE) dependent lifetime risks (LTRs) for Alzheimer Disease (AD) are currently not accurately known and odds ratios alone are insufficient to assess these risks. We calculated AD LTR in 7351 cases and 10 132 controls from Caucasian ancestry using Rochester (USA) incidence data. At the age of 85 the LTR of AD without reference to APOE genotype was 11% in males and 14% in females. At the same age, this risk ranged from 51% for APOE44 male carriers to 60% for APOE44 female carriers, and from 23% for APOE34 male carriers to 30% for APOE34 female carriers, consistent with semi-dominant inheritance of a moderately penetrant gene. Using PAQUID (France) incidence data, estimates were globally similar except that at age 85 the LTRs reached 68 and 35% for APOE 44 and APOE 34 female carriers, respectively. These risks are more similar to those of major genes in Mendelian diseases, such as BRCA1 in breast cancer, than those of low-risk common alleles identified by recent GWAS in complex diseases. In addition, stratification of our data by age groups clearly demonstrates that APOE4 is a risk factor not only for late-onset but for early-onset AD as well. Together, these results urge a reappraisal of the impact of APOE in Alzheimer disease.

Objective: To estimate prevalence, incidence, and rate of progression of mild cognitive impairment (MCI) to dementia and correlated vascular risk factors with incident MCI and its progression to dementia.Methods: The authors evaluated 2,963 individuals from the population-based sample of 5,632 subjects 65 to 84 years old, at the first (1992 to 1993) and second survey (1995 to 1996) of the Italian Longitudinal Study on Aging (ILSA), with a 3.5-year follow-up. Dementia, Alzheimer disease (AD), vascular dementia (VaD), other types of dementia, and MCI were classified using current clinical criteria.Results: Among the 2,963 participants, 139 MCI patients were diagnosed at the first ILSA survey. During the 3.5-year follow-up, 113 new events of MCI were diagnosed with an estimated incidence rate of 21.5 per 1,000 person-years. We found a progression rate to dementia (all causes) of 3.8/100 person-years. Specific progression rates for AD, VaD, and other types of dementia were 2.3, 1.3, and 0.3/100 person-years. Furthermore, age was a risk factor for incident MCI (RR: 5.93, 95% CI: 3.17 to 11.10), while education was protective (RR: 0.06, 95% CI: 0.03 to 0.10), and serum total cholesterol evidenced a borderline nonsignificant trend for a protective effect. There was a nonsignificant trend for stroke as a risk factor of progression of MCI to dementia.Conclusions: In this population, among those who progressed to dementia, 60% progressed to AD and 33% to VaD. Vascular risk factors influence incident mild cognitive impairment and the rate of progression to dementia.

Background Frailty is a clinical syndrome generally associated with a greater risk for adverse outcomes such as falls, disability, institutionalization, and death. Cognition and dementia have already been considered as components of frailty, but the role of frailty as a possible determinant of dementia, Alzheimer's disease (AD), and vascular dementia (VaD) has been poorly investigated. We estimated the predictive role of frailty syndrome on incident dementia and its subtypes in a nondemented, Italian, older population. Methods We evaluated 2581 individuals recruited from the Italian Longitudinal Study on Aging sample population consisting of 5632 subjects aged 65 to 84 years and with a 3.9‐year median follow‐up. A phenotype of frailty according to a modified measurement of Cardiovascular Health Study criteria was operationalized. Dementia, AD, and VaD were classified using current published criteria. Results Over a 3.5‐year follow‐up, 65 of 2581 (2.5%) older subjects, 16 among 252 frail individuals (6.3%), of which 9 were affected by VaD (3.6%), developed overall dementia. In a proportional hazards model, frailty syndrome was associated with a significantly increased risk of overall dementia (adjusted hazard ratio: 1.85; 95% confidence interval: 1.01–3.40) and, in particular, VaD (adjusted hazard ratio: 2.68; 95% confidence interval: 1.16–7.17). The risk of AD or other types of dementia did not significantly change in frail individuals in comparison with subjects without frailty syndrome. Conclusion In our large population‐based sample, frailty syndrome was a short‐term predictor of overall dementia and VaD.

Late-onset Alzheimers disease (LOAD, onset age > 60 years) is the most prevalent dementia in the elderly, and risk is partially driven by genetics. Many of the loci responsible for this genetic risk were identified by genome-wide association studies (GWAS). To identify additional LOAD risk loci, we performed the largest GWAS to date (89,769 individuals), analyzing both common and rare variants. We confirm 20 previous LOAD risk loci and identify four new genome-wide loci (IQCK, ACE, ADAM10, and ADAMTS1). Pathway analysis of these data implicates the immune system and lipid metabolism, and for the first time tau binding proteins and APP metabolism. These findings show that genetic variants affecting APP and Abeta processing are not only associated with early-onset autosomal dominant AD but also with LOAD. Analysis of AD risk genes and pathways show enrichment for rare variants (P = 1.32 x 10-7) indicating that additional rare variants remain to be identified.