Objective Gray matter (GM) atrophy occurs in all multiple sclerosis (MS) phenotypes. We investigated whether there is a spatiotemporal pattern of GM atrophy that is associated with faster disability accumulation in MS. Methods We analyzed 3,604 brain high‐resolution T1‐weighted magnetic resonance imaging scans from 1,417 participants: 1,214 MS patients (253 clinically isolated syndrome [CIS], 708 relapsing‐remitting [RRMS], 128 secondary‐progressive [SPMS], and 125 primary‐progressive [PPMS]), over an average follow‐up of 2.41 years (standard deviation [SD] = 1.97), and 203 healthy controls (HCs; average follow‐up = 1.83 year; SD = 1.77), attending seven European centers. Disability was assessed with the Expanded Disability Status Scale (EDSS). We obtained volumes of the deep GM (DGM), temporal, frontal, parietal, occipital and cerebellar GM, brainstem, and cerebral white matter. Hierarchical mixed models assessed annual percentage rate of regional tissue loss and identified regional volumes associated with time‐to‐EDSS progression. Results SPMS showed the lowest baseline volumes of cortical GM and DGM. Of all baseline regional volumes, only that of the DGM predicted time‐to‐EDSS progression (hazard ratio = 0.73; 95% confidence interval, 0.65, 0.82; p < 0.001): for every standard deviation decrease in baseline DGM volume, the risk of presenting a shorter time to EDSS worsening during follow‐up increased by 27%. Of all longitudinal measures, DGM showed the fastest annual rate of atrophy, which was faster in SPMS (–1.45%), PPMS (–1.66%), and RRMS (–1.34%) than CIS (–0.88%) and HCs (–0.94%; p < 0.01). The rate of temporal GM atrophy in SPMS (–1.21%) was significantly faster than RRMS (–0.76%), CIS (–0.75%), and HCs (–0.51%). Similarly, the rate of parietal GM atrophy in SPMS (–1.24‐%) was faster than CIS (–0.63%) and HCs (–0.23%; all p values <0.05). Only the atrophy rate in DGM in patients was significantly associated with disability accumulation (beta = 0.04; p < 0.001). Interpretation This large, multicenter and longitudinal study shows that DGM volume loss drives disability accumulation in MS, and that temporal cortical GM shows accelerated atrophy in SPMS than RRMS. The difference in regional GM atrophy development between phenotypes needs to be taken into account when evaluating treatment effect of therapeutic interventions. Ann Neurol 2018;83:210–222

See Stankoff and Louapre (doi:10.1093/brain/awy114) for a scientific commentary on this article. Grey matter atrophy is present from the earliest stages of multiple sclerosis, but its temporal ordering is poorly understood. We aimed to determine the sequence in which grey matter regions become atrophic in multiple sclerosis and its association with disability accumulation. In this longitudinal study, we included 1417 subjects: 253 with clinically isolated syndrome, 708 with relapsing-remitting multiple sclerosis, 128 with secondary-progressive multiple sclerosis, 125 with primary-progressive multiple sclerosis, and 203 healthy control subjects from seven European centres. Subjects underwent repeated MRI (total number of scans 3604); the mean follow-up for patients was 2.41 years (standard deviation = 1.97). Disability was scored using the Expanded Disability Status Scale. We calculated the volume of brain grey matter regions and brainstem using an unbiased within-subject template and used an established data-driven event-based model to determine the sequence of occurrence of atrophy and its uncertainty. We assigned each subject to a specific event-based model stage, based on the number of their atrophic regions. Linear mixed-effects models were used to explore associations between the rate of increase in event-based model stages, and T2 lesion load, disease-modifying treatments, comorbidity, disease duration and disability accumulation. The first regions to become atrophic in patients with clinically isolated syndrome and relapse-onset multiple sclerosis were the posterior cingulate cortex and precuneus, followed by the middle cingulate cortex, brainstem and thalamus. A similar sequence of atrophy was detected in primary-progressive multiple sclerosis with the involvement of the thalamus, cuneus, precuneus, and pallidum, followed by the brainstem and posterior cingulate cortex. The cerebellum, caudate and putamen showed early atrophy in relapse-onset multiple sclerosis and late atrophy in primary-progressive multiple sclerosis. Patients with secondary-progressive multiple sclerosis showed the highest event-based model stage (the highest number of atrophic regions, P < 0.001) at the study entry. All multiple sclerosis phenotypes, but clinically isolated syndrome, showed a faster rate of increase in the event-based model stage than healthy controls. T2 lesion load and disease duration in all patients were associated with increased event-based model stage, but no effects of disease-modifying treatments and comorbidity on event-based model stage were observed. The annualized rate of event-based model stage was associated with the disability accumulation in relapsing-remitting multiple sclerosis, independent of disease duration (P < 0.0001). The data-driven staging of atrophy progression in a large multiple sclerosis sample demonstrates that grey matter atrophy spreads to involve more regions over time. The sequence in which regions become atrophic is reasonably consistent across multiple sclerosis phenotypes. The spread of atrophy was associated with disease duration and with disability accumulation over time in relapsing-remitting multiple sclerosis.

Objective: Grey matter (GM) atrophy occurs in all multiple sclerosis (MS) phenotypes. We investigated whether there is a spatiotemporal pattern of GM atrophy that is associated with faster disability accumulation in MS. Methods: We analysed 3,604 brain high-resolution T1-weighted MRI scans from 1,417 participants: 1,214 MS patients (253 clinically-isolated syndrome [CIS], 708 relapsing-remitting [RRMS], 128 secondary-progressive [SPMS], 125 primary-progressive [PPMS]), over an average follow-up of 2.41 years (standard deviation [SD]=1.97), and 203 healthy controls (HCs) [average follow-up=1.83 year, SD=1.77], attending 7 European centres. Disability was assessed with the Expanded-Disability Status Scale (EDSS). We obtained volumes of the deep GM (DGM), temporal, frontal, parietal, occipital and cerebellar GM, brainstem and cerebral white matter. Hierarchical mixed-models assessed annual percentage rate of regional tissue loss and identified regional volumes associated with time-to-EDSS progression. Results: SPMS showed the lowest baseline volumes of cortical GM and DGM. Of all baseline regional volumes, only that of the DGM predicted time-to-EDSS progression (hazard ratio=0.73, 95% CIs 0.65, 0.82; p<0.001): for every standard deviation decrease in baseline DGM volume, the risk of presenting a shorter time to EDSS worsening during follow-up increased by 27%. Of all longitudinal measures, DGM showed the fastest annual rate of atrophy, which was faster in SPMS (-1.45%), PPMS (-1.66%), and RRMS (-1.34%) than CIS (-0.88%) and HCs (-0.94%) [p<0.01]. The rate of temporal GM atrophy in SPMS (-1.21%) was significantly faster than RRMS (-0.76%), CIS (-0.75%), and HCs (-0.51%). Similarly, the rate of parietal GM atrophy in SPMS (-1.24%) was faster than CIS (-0.63%) and HCs (-0.23%) (all p values <0.05). Only the atrophy rate in DGM in patients was significantly associated with disability accumulation (beta=0.04, p<0.001). Interpretation: This large multi-centre and longitudinal study shows that DGM volume loss drives disability accumulation in MS, and that temporal cortical GM shows accelerated atrophy in SPMS than RRMS. The difference in regional GM atrophy development between phenotypes needs to be taken into account when evaluating treatment effect of therapeutic interventions.

Background Brain atrophy occurs in both normal ageing and in multiple sclerosis (MS), but it occurs at a faster rate in MS, where it is the major driver of disability progression. Here, we employed a neuroimaging biomarker of structural brain ageing to explore how MS influences the brain ageing process.Methods In a longitudinal, multi-centre sample of 3,565 MRI scans in 1,204 MS/clinically isolated syndrome (CIS) patients and 150 healthy controls (HCs) (mean follow-up time: patients 3⋅41 years, HCs 1⋅97 years) we measured ‘brain-predicted age’ using T1-weighted MRI. Brain-predicted age difference (brain-PAD) was calculated as the difference between the brain-predicted age and chronological age. Positive brain-PAD indicates a brain appears older than its chronological age. We compared brain-PAD between MS/CIS patients and HCs, and between disease subtypes. In patients, the relationship between brain-PAD and Expanded Disability Status Scale (EDSS) at study entry and over time was explored.Findings Adjusted for age, sex, intracranial volume, cohort and scanner effects MS/CIS patients had markedly older-appearing brains than HCs (mean brain-PAD 11⋅8 years [95% CI 9⋅1—14⋅5] versus −0⋅01 [−3⋅0—3⋅0], p<0⋅0001). All MS subtypes had greater brain-PAD scores than HCs, with the oldest-appearing brains in secondary-progressive MS (mean brain-PAD 18⋅0 years [15⋅4—20⋅5], p<0⋅05). At baseline, higher brain-PAD was associated with a higher EDSS, longer time since diagnosis and a younger age at diagnosis. Brain-PAD at study entry significantly predicted time-to-EDSS progression (hazard ratio 1⋅02 [1⋅01—1⋅03], p<0⋅0001): for every 5 years of additional brain-PAD, the risk of progression increased by 14⋅2%.Interpretation MS increases brain ageing across all MS subtypes. An older-appearing brain at baseline was associated with more rapid disability progression, suggesting ‘brain-age’ could be an individualised prognostic biomarker from a single, cross-sectional assessment.Funding UK MS Society; National Institute for Health Research University College London Hospitals Biomedical Research Centre.

A latent period of variable length elapses between multiple sclerosis (MS) biological onset and the occurrence of the first clinical episode reflecting a central nervous system (CNS) demyelinating event. Factors affecting the duration of such interval are unknown.

Aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder (AQP4-NMOSD) is an autoimmune disease characterized by suboptimal recovery from attacks and long-term disability. Experimental data suggest that AQP4 antibodies can disrupt neuroplasticity, a fundamental driver of brain recovery. A well-established method to assess brain LTP is through intermittent theta-burst stimulation (iTBS). This study aimed to explore neuroplasticity in AQP4-NMOSD patients by examining long-term potentiation (LTP) through iTBS. We conducted a proof-of-principle study including 8 patients with AQP4-NMOSD, 8 patients with multiple sclerosis (MS), and 8 healthy controls (HC) in which iTBS was administered to induce LTP-like effects. iTBS-induced LTP exhibited significant differences among the 3 groups (p: 0.006). Notably, AQP4-NMOSD patients demonstrated impaired plasticity compared to both HC (p = 0.01) and pwMS (p = 0.02). This pilot study provides the first in vivo evidence supporting impaired neuroplasticity in AQP4-NMOSD patients. Impaired cortical plasticity may hinder recovery following attacks suggesting a need for targeted rehabilitation strategies.

Grey matter atrophy is present from the earliest clinical stages of multiple sclerosis (MS), but the temporal ordering is poorly understood. We aimed to determine the sequence in which grey matter regions become atrophic in MS, and its association with disability accumulation. In this longitudinal study, we included 1,417 subjects: 253 with clinically-isolated syndrome (CIS), 708 relapsing-remitting MS (RRMS), 128 secondary-progressive MS (SPMS), 125 primary-progressive MS (PPMS), and 203 healthy controls from 7 European centres. Subjects underwent repeated MRI scanning (total number of scans 3,604); the mean follow-up for patients was 2.41yrs (SD1.97). Disability was scored using the Expanded Disability Status Scale (EDSS). We calculated the volume of brain grey matter regions and brainstem using an unbiased within-subject template. We used an established data-driven event-based model (EBM) to determine the sequence of occurrence of atrophy and its uncertainty. We assigned each subject to a specific EBM stage, based on the number of their atrophic regions. We used nested linear mixed-effects regression models to explore the associations between the rate of increase in the EBM stages over time, disease duration and annual rate of EDSS gain. The first regions to become atrophic in CIS and relapse-onset MS patients (RRMS and SPMS) were the posterior cingulate cortex and precuneus, followed by the middle cingulate cortex, brainstem and thalamus. The sequence of atrophy in PPMS showed a similar involvement of the thalamus, cuneus, precuneus, and pallidum, followed by the brainstem and posterior cingulate cortex. The cerebellum, caudate and putamen showed early atrophy in relapse-onset MS and late atrophy in PPMS. Patients with SPMS showed the highest EBM stages (highest number of atrophic regions, all p<0.001) at study entry. Rates of increase in EBM stages were significantly different from healthy controls in all MS phenotypes, except for CIS. The increase in the number of atrophic regions (EBM stage) was associated with disease duration in all patients. EBM stage was associated with disability accumulation in RRMS independent of disease duration (p<0.0001). This data-driven staging of atrophy progression in a large MS sample demonstrates that grey matter atrophy spreads to involve more regions over time. The sequence in which regions become atrophic is reasonably consistent across MS phenotypes. The spread of atrophy was associated with disease duration, and disability accumulation in RRMS.