Summary

 The brain's response to sensory input is strikingly modulated by behavioral state. Notably, the visual response of mouse primary visual cortex (V1) is enhanced by locomotion, a tractable and accessible example of a time-locked change in cortical state. The neural circuits that transmit behavioral state to sensory cortex to produce this modulation are unknown. In vivo calcium imaging of behaving animals revealed that locomotion activates vasoactive intestinal peptide (VIP)-positive neurons in mouse V1 independent of visual stimulation and largely through nicotinic inputs from basal forebrain. Optogenetic activation of VIP neurons increased V1 visual responses in stationary awake mice, artificially mimicking the effect of locomotion, and photolytic damage of VIP neurons abolished the enhancement of V1 responses by locomotion. These findings establish a cortical circuit for the enhancement of visual response by locomotion and provide a potential common circuit for the modulation of sensory processing by behavioral state.

Precisely defining the roles of specific cell types is an intriguing frontier in the study of intact biological systems and has stimulated the rapid development of genetically encoded tools for observation and control. However, targeting these tools with adequate specificity remains challenging: most cell types are best defined by the intersection of two or more features such as active promoter elements, location and connectivity. Here we have combined engineered introns with specific recombinases to achieve expression of genetically encoded tools that is conditional upon multiple cell-type features, using Boolean logical operations all governed by a single versatile vector. We used this approach to target intersectionally specified populations of inhibitory interneurons in mammalian hippocampus and neurons of the ventral tegmental area defined by both genetic and wiring properties. This flexible and modular approach may expand the application of genetically encoded interventional and observational tools for intact-systems biology.

Inhibiting projections from the paraventricular nucleus of the thalamus to a specific division of the amygdala prevents fear conditioning in mice, indicating an important role for the thalamus–amygdala circuit in establishing and maintaining fear responses. Fear association memories are thought to be stored in the amygdala and are accessible throughout the lifetime of an animal. However, the circuits required for retrieval of this memory at different times are still unknown. Recent work revealed that the paraventricular nucleus of the thalamus (PVT) is strongly activated following physical and psychological stress in mice, and now two papers published in this week's issue of Nature demonstrate a role for the PVT as a critical memory/retrieval node in the thalamus during the transition from short-term to long-term storage of fear association memories. Mario Penzo et al. show that inhibiting projections from the PVT to a specific division of the amygdala prevented fear conditioning via disruption of the typical fear-induced synaptic potentiation on a specific subset of interneurons found in the amygdala following behavioural fear training. Fabricio Do-Monte et al. dissociate early from late retrieval time points and demonstrate that while the PVT is critical for late-time-point fear-memory retrieval, a separate circuit originating from the prelimbic prefrontal cortex and projecting to the amygdala is critical only for early-time-point retrieval. Appropriate responses to an imminent threat brace us for adversities. The ability to sense and predict threatening or stressful events is essential for such adaptive behaviour. In the mammalian brain, one putative stress sensor is the paraventricular nucleus of the thalamus (PVT), an area that is readily activated by both physical and psychological stressors1,2,3. However, the role of the PVT in the establishment of adaptive behavioural responses remains unclear. Here we show in mice that the PVT regulates fear processing in the lateral division of the central amygdala (CeL), a structure that orchestrates fear learning and expression4,5. Selective inactivation of CeL-projecting PVT neurons prevented fear conditioning, an effect that can be accounted for by an impairment in fear-conditioning-induced synaptic potentiation onto somatostatin-expressing (SOM+) CeL neurons, which has previously been shown to store fear memory6. Consistently, we found that PVT neurons preferentially innervate SOM+ neurons in the CeL, and stimulation of PVT afferents facilitated SOM+ neuron activity and promoted intra-CeL inhibition, two processes that are critical for fear learning and expression5,6. Notably, PVT modulation of SOM+ CeL neurons was mediated by activation of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) receptor tropomysin-related kinase B (TrkB). As a result, selective deletion of either Bdnf in the PVT or Trkb in SOM+ CeL neurons impaired fear conditioning, while infusion of BDNF into the CeL enhanced fear learning and elicited unconditioned fear responses. Our results demonstrate that the PVT–CeL pathway constitutes a novel circuit essential for both the establishment of fear memory and the expression of fear responses, and uncover mechanisms linking stress detection in PVT with the emergence of adaptive behaviour.

ABSTRACT Diverse types of glutamatergic pyramidal neurons (PyNs) mediate the myriad processing streams and output channels of the cerebral cortex, yet all derive from neural progenitors of the embryonic dorsal telencephalon. Here, we establish genetic strategies and tools for dissecting and fate mapping PyN subpopulations based on their developmental and molecular programs. We leverage key transcription factors and effector genes to systematically target the temporal patterning programs in progenitors and differentiation programs in postmitotic neurons. We generated over a dozen temporally inducible mouse Cre and Flp knock-in driver lines to enable combinatorial targeting of major progenitor types and projection classes. Intersectional converter lines confer viral access to specific subsets defined by developmental origin, marker expression, anatomical location and projection targets. These strategies establish an experimental framework for understanding the hierarchical organization and developmental trajectory of PyN subpopulations that assemble cortical processing networks and output channels.

Abstract Parsing diverse nerve cells into biological types is necessary for understanding neural circuit organization. Morphology is an intuitive criterion for neuronal classification and a proxy of connectivity, but morphological diversity and variability often preclude resolving the granularity of discrete cell groups from population continuum. Combining genetic labeling with high-resolution, large volume light microscopy, we established a platform of genetic single neuron anatomy that resolves, registers and quantifies complete neuron morphologies in the mouse brain. We discovered that cortical axo-axonic cells (AACs), a cardinal GABAergic interneuron type that controls pyramidal neuron (PyN) spiking at axon initial segment, consist of multiple subtypes distinguished by laminar position, dendritic and axonal arborization patterns. Whereas the laminar arrangements of AAC dendrites reflect differential recruitment by input streams, the laminar distribution and local geometry of AAC axons enable differential innervation of PyN ensembles. Therefore, interneuron types likely consist of fine-grained subtypes with distinct input-output connectivity patterns.

ABSTRACT Dopamine (DA) release in the ventral and dorsal striatum has been linked to reward processing and motivation, but there are longstanding controversies about whether DA release in these key target structures primarily reflects costs or benefits, and how these signals vary with motivation. Here we apply behavioral economic principles to generate demand curves for rewards while directly measuring DA release in the nucleus accumbens (NAc) and dorsolateral striatum (DLS) via a genetically-encoded sensor. By independently varying costs and benefits, we reveal that DA release in both structures incorporates reward magnitude and sunk cost. Surprisingly, motivation was inversely correlated with reward-evoked DA release; the higher the motivation for rewards the lower the reward-evoked DA release. These relationships between DA release, cost and motivation remained identical when we used optogenetic activation of striatal DA inputs as a reward. Our results reconcile previous disparate findings by demonstrating that during operant tasks, striatal DA release simultaneously encodes cost, benefit and motivation but in distinct manners over different time scales.

The neocortex comprises multiple information processing streams mediated by subsets of glutamatergic pyramidal cells (PCs) that receive diverse inputs and project to distinct targets. How GABAergic interneurons regulate the segregation and communication among intermingled PC subsets that contribute to separate brain networks remains unclear. Here we demonstrate that a subset of GABAergic chandelier cells (ChCs) in the prelimbic cortex (PL), which innervate PCs at spike initiation site, selectively control PCs projecting to the basolateral amygdala (BLAPC) compared to those projecting to contralateral cortex (CCPC). These ChCs in turn receive preferential input from local and contralateral CCPCs as opposed to BLAPCs and BLA neurons (the PL-BLA network). Accordingly, optogenetic activation of ChCs rapidly suppresses BLAPCs and BLA activity in freely behaving mice. Thus, the exquisite connectivity of ChCs not only mediates directional inhibition between local PC ensembles but may also shape communication hierarchies between global networks.