To study the effect of host genetics on gut microbiome composition, the MiBioGen consortium curated and analyzed genome-wide genotypes and 16S fecal microbiome data from 18,340 individuals (24 cohorts). Microbial composition showed high variability across cohorts: only 9 of 410 genera were detected in more than 95% of samples. A genome-wide association study of host genetic variation regarding microbial taxa identified 31 loci affecting the microbiome at a genome-wide significant (P < 5 × 10−8) threshold. One locus, the lactase (LCT) gene locus, reached study-wide significance (genome-wide association study signal: P = 1.28 × 10−20), and it showed an age-dependent association with Bifidobacterium abundance. Other associations were suggestive (1.95 × 10−10 < P < 5 × 10−8) but enriched for taxa showing high heritability and for genes expressed in the intestine and brain. A phenome-wide association study and Mendelian randomization identified enrichment of microbiome trait loci in the metabolic, nutrition and environment domains and suggested the microbiome might have causal effects in ulcerative colitis and rheumatoid arthritis. Analysis of human genotypes and 16S microbiome data of 18,473 individuals from 25 cohorts through a genome-wide association study, a phenome-wide association study and Mendelian randomization identifies host genetic and microbial trait associations.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the leading cause of respiratory mortality worldwide. Genetic risk loci provide new insights into disease pathogenesis. We performed a genome-wide association study in 35,735 cases and 222,076 controls from the UK Biobank and additional studies from the International COPD Genetics Consortium. We identified 82 loci associated with P < 5 × 10

ABSTRACT Genome-wide association studies (GWAS) have been widely used to unravel connections between genetic variants and diseases. Larger sample sizes in GWAS can lead to discovering more associations and more accurate genetic predictors. However, sharing and combining distributed genomic data to increase the sample size is often challenging or even impossible due to privacy concerns and privacy protection laws such as the GDPR. While meta-analysis has been established as an effective approach to combine summary statistics of several GWAS, its accuracy can be attenuated in the presence of cross-study heterogeneity. Here, we present sPLINK ( safe PLINK ), a user-friendly tool, which performs federated GWAS on distributed datasets while preserving the privacy of data and the accuracy of the results. sPLINK neither exchanges raw data nor does it rely on summary statistics. Instead, it performs model training in a federated manner, communicating only model parameters between cohorts and a central server. We verify that the federated results from sPLINK are the same as those from aggregated analyses conducted with PLINK . We demonstrate that sPLINK is robust against heterogeneous data (phenotype and confounding factors) distributions across cohorts while existing meta-analysis tools considerably lose accuracy in such scenarios. We also show that sPLINK achieves practical runtime, in order of minutes or hours, and acceptable network bandwidth consumption for chi-square and linear/logistic regression tests. Federated analysis with sPLINK , thus, has the potential to replace meta-analysis as the gold standard for collaborative GWAS. The user-friendly, readily usable sPLINK tool is available at https://exbio.wzw.tum.de/splink .

Abstract To study the effect of host genetics on gut microbiome composition, the MiBioGen consortium curated and analyzed genome-wide genotypes and 16S fecal microbiome data from 18,340 individuals (24 cohorts). Microbial composition showed high variability across cohorts: only 9 out of 410 genera were detected in more than 95% samples. A genome-wide association study (GWAS) of host genetic variation in relation to microbial taxa identified 31 loci affecting microbiome at a genome-wide significant (P<5×10 −8 ) threshold. One locus, the lactase ( LCT ) gene locus, reached study-wide significance (GWAS signal P=1.28×10 −20 ), and it showed an age-dependent association with Bifidobacterium abundance. Other associations were suggestive (1.95×10 −10 <P<5×10 −8 ) but enriched for taxa showing high heritability and for genes expressed in the intestine and brain. A phenome-wide association study and Mendelian randomization identified enrichment of microbiome trait loci in the metabolic, nutrition and environment domains and suggested the microbiome has causal effects in ulcerative colitis and rheumatoid arthritis.

Abstract Reduced lung function predicts mortality and is key to the diagnosis of COPD. In a genome-wide association study in 400,102 individuals of European ancestry, we define 279 lung function signals, one-half of which are new. In combination these variants strongly predict COPD in deeply-phenotyped patient populations. Furthermore, the combined effect of these variants showed generalisability across smokers and never-smokers, and across ancestral groups. We highlight biological pathways, known and potential drug targets for COPD and, in phenome-wide association studies, autoimmune-related and other pleiotropic effects of lung function associated variants. This new genetic evidence has potential to improve future preventive and therapeutic strategies for COPD.

Abstract A major challenge of genome-wide association studies (GWAS) is to translate phenotypic associations into biological insights. Here, we integrate a large GWAS on blood lipids involving 1.6 million individuals from five ancestries with a wide array of functional genomic datasets to discover regulatory mechanisms underlying lipid associations. We first prioritize lipid-associated genes with expression quantitative trait locus (eQTL) colocalizations, and then add chromatin interaction data to narrow the search for functional genes. Polygenic enrichment analysis across 697 annotations from a host of tissues and cell types confirms the central role of the liver in lipid levels, and highlights the selective enrichment of adipose-specific chromatin marks in high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides. Overlapping transcription factor (TF) binding sites with lipid-associated loci identifies TFs relevant in lipid biology. In addition, we present an integrative framework to prioritize causal variants at GWAS loci, producing a comprehensive list of candidate causal genes and variants with multiple layers of functional evidence. Two prioritized genes, CREBRF and RRBP1 , show convergent evidence across functional datasets supporting their roles in lipid biology.

We present the results of the largest genome wide association study (GWAS) performed so far in dilated cardiomyopathy (DCM), a leading cause of systolic heart failure and cardiovascular death, with 2,719 cases and 4,440 controls in the discovery population. We identified and replicated two new DCM-associated loci, one on chromosome 3p25.1 (lead SNP rs62232870, p = 8.7 x 10-11 and 7.7 x 10-4 in the discovery and replication step, respectively) and the second on chromosome 22q11.23 (lead SNP rs7284877, p = 3.3 x 10-8 and 1.4 x 10-3 in the discovery and replication step, respectively) while confirming two previously identified DCM loci on chromosome 10 and 1, BAG3 and HSPB7. The genetic risk score constructed from the number of lead risk-alleles at these four DCM loci revealed that individuals with 8 risk-alleles were at a 27% increased risk of DCM compared to individuals with 5 risk alleles (median of the referral population). We estimated the genome wide heritability at 31% +/- 8%. In silico annotation and functional 4C-sequencing analysis on iPSC-derived cardiomyocytes strongly suggest SLC6A6 as the most likely DCM gene at the 3p25.1 locus. This gene encodes a taurine and beta-alanine transporter whose involvement in myocardial dysfunction and DCM is supported by recent observations in humans and mice. Although less easy to discriminate the better candidate at the 22q11.23 locus, SMARCB1 appears as the strongest one. This study provides both a better understanding of the genetic architecture of DCM and new knowledge on novel biological pathways underlying heart failure, with the potential for a therapeutic perspective.

Atrial fibrillation is a prevalent arrhythmia associated with a five-fold increased risk of ischemic stroke, and specifically the cardioembolic stroke subtype. Genome-wide association studies of these traits have yielded overlapping risk loci, but genome-wide investigation of genetic susceptibility shared between stroke and atrial fibrillation is lacking. Comparing the genetic architectures of the two diseases could inform whether cardioembolic strokes are driven by inherited atrial fibrillation susceptibility, and may help elucidate ischemic stroke mechanisms. Here, we analyze genome-wide genotyping data and estimate SNP-based heritability in atrial fibrillation and cardioembolic stroke to be nearly identical (20.0% and 19.5%, respectively). Further, we find that the traits are genetically correlated (r=0.77 for SNPs with p < 4.4 x 10-4 in a previous atrial fibrillation meta-analysis). Clinical studies are warranted to assess whether genetic susceptibility to atrial fibrillation can be leveraged to improve the diagnosis and care of ischemic stroke patients.

Background Genome-wide association studies have identified multiple genomic loci associated with coronary artery disease, but most are common variants in non-coding regions that provide limited information on causal genes and etiology of the disease. To better understand etiological pathways that might lead to discovery of new treatments or prevention strategies, we focused our investigation on low-frequency and rare sequence variations primarily residing in coding regions of the genome while also exploring associations with common variants. Methods and Results Using samples of individuals of European ancestry from ten cohorts within the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium, both cross-sectional and prospective analyses were conducted to examine associations between genetic variants and myocardial infarction (MI), coronary heart disease (CHD), and all-cause mortality following these events. Single variant and gene-based analyses were performed separately in each cohort and then meta-analyzed for each outcome. A low-frequency intronic variant (rs988583) in PLCL1 was significantly associated with prevalent MI (OR=1.80, 95% confidence interval: 1.43, 2.27; P =7.12 × 10 -7 ). Three common variants, rs9349379 in PHACTR1 , and rs1333048 and rs4977574 in the 9p21 region, were significantly associated with prevalent CHD. Four common variants (rs4977574, rs10757278, rs1333049, and rs1333048) within the 9p21 locus were significantly associated with incident MI. We conducted gene-based burden tests for genes with a cumulative minor allele count (cMAC) 5 and variants with minor allele frequency (MAF) < 5%. TMPRSS5 and LDLRAD1 were significantly associated with prevalent MI and CHD, respectively, and RC3H2 and ANGPTL4 were significantly associated with incident MI and CHD, respectively. No loci were significantly associated with all-cause mortality following a MI or CHD event. Conclusion This study confirmed previously reported loci influencing heart disease risk, and one single variant and three genes associated with MI and CHD were newly identified and warrant future investigation.

Abstract Long and short sleep duration are associated with elevated blood pressure (BP), possibly through effects on molecular pathways that influence neuroendocrine and vascular systems. To gain new insights into the genetic basis of sleep-related BP variation, we performed genome-wide gene by short or long sleep duration interaction analyses on four BP traits (systolic BP, diastolic BP, mean arterial pressure, and pulse pressure) across five ancestry groups using 1 degree of freedom (1df) interaction and 2df joint tests. Primary multi-ancestry analyses in 62,969 individuals in stage 1 identified 3 novel loci that were replicated in an additional 59,296 individuals in stage 2, including rs7955964 ( FIGNL2/ANKRD33 ) showing significant 1df interactions with long sleep duration and rs73493041 ( SNORA26/C9orf170 ) and rs10406644 ( KCTD15/LSM14A ) showing significant 1df interactions with short sleep duration (P int < 5×10 −8 ). Secondary ancestry-specific two-stage analyses and combined stage 1 and 2 analyses additionally identified 23 novel loci that need external replication, including 3 and 5 loci showing significant 1df interactions with long and short sleep duration, respectively (P int < 5×10 −8 ). Multiple genes mapped to our 26 novel loci have known functions in sleep-wake regulation, nervous and cardiometabolic systems. We also identified new gene by long sleep interactions near five known BP loci (≤1Mb) including NME7, FAM208A, MKLN1, CEP164 , and RGL3/ELAVL3 (P int < 5×10 −8 ). This study indicates that sleep and primary mechanisms regulating BP may interact to elevate BP level, suggesting novel insights into sleep-related BP regulation.