JC
Jinmyung Choi
Author with expertise in Regulation of RNA Processing and Function
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
8
(50% Open Access)
Cited by:
839
h-index:
15
/
i10-index:
16
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Integrative functional genomic analysis of human brain development and neuropsychiatric risks

Mingfeng Li et al.Dec 14, 2018
+97
Y
G
M
INTRODUCTION The brain is responsible for cognition, behavior, and much of what makes us uniquely human. The development of the brain is a highly complex process, and this process is reliant on precise regulation of molecular and cellular events grounded in the spatiotemporal regulation of the transcriptome. Disruption of this regulation can lead to neuropsychiatric disorders. RATIONALE The regulatory, epigenomic, and transcriptomic features of the human brain have not been comprehensively compiled across time, regions, or cell types. Understanding the etiology of neuropsychiatric disorders requires knowledge not just of endpoint differences between healthy and diseased brains but also of the developmental and cellular contexts in which these differences arise. Moreover, an emerging body of research indicates that many aspects of the development and physiology of the human brain are not well recapitulated in model organisms, and therefore it is necessary that neuropsychiatric disorders be understood in the broader context of the developing and adult human brain. RESULTS Here we describe the generation and analysis of a variety of genomic data modalities at the tissue and single-cell levels, including transcriptome, DNA methylation, and histone modifications across multiple brain regions ranging in age from embryonic development through adulthood. We observed a widespread transcriptomic transition beginning during late fetal development and consisting of sharply decreased regional differences. This reduction coincided with increases in the transcriptional signatures of mature neurons and the expression of genes associated with dendrite development, synapse development, and neuronal activity, all of which were temporally synchronous across neocortical areas, as well as myelination and oligodendrocytes, which were asynchronous. Moreover, genes including MEF2C , SATB2 , and TCF4 , with genetic associations to multiple brain-related traits and disorders, converged in a small number of modules exhibiting spatial or spatiotemporal specificity. CONCLUSION We generated and applied our dataset to document transcriptomic and epigenetic changes across human development and then related those changes to major neuropsychiatric disorders. These data allowed us to identify genes, cell types, gene coexpression modules, and spatiotemporal loci where disease risk might converge, demonstrating the utility of the dataset and providing new insights into human development and disease. Spatiotemporal dynamics of human brain development and neuropsychiatric risks. Human brain development begins during embryonic development and continues through adulthood (top). Integrating data modalities (bottom left) revealed age- and cell type–specific properties and global patterns of transcriptional dynamics, including a late fetal transition (bottom middle). We related the variation in gene expression (brown, high; purple, low) to regulatory elements in the fetal and adult brains, cell type–specific signatures, and genetic loci associated with neuropsychiatric disorders (bottom right; gray circles indicate enrichment for corresponding features among module genes). Relationships depicted in this panel do not correspond to specific observations. CBC, cerebellar cortex; STR, striatum; HIP, hippocampus; MD, mediodorsal nucleus of thalamus; AMY, amygdala.
0
Citation656
0
Save
7

Transcriptomic taxonomy and neurogenic trajectories of adult human, macaque, and pig hippocampal and entorhinal cells

Daniel Franjic et al.Feb 1, 2022
+24
S
M
D
The hippocampal-entorhinal system supports cognitive functions, has lifelong neurogenic capabilities in many species, and is selectively vulnerable to Alzheimer’s disease. To investigate neurogenic potential and cellular diversity, we profiled single-nucleus transcriptomes in five hippocampal-entorhinal subregions in humans, macaques, and pigs. Integrated cross-species analysis revealed robust transcriptomic and histologic signatures of neurogenesis in the adult mouse, pig, and macaque but not humans. Doublecortin (DCX), a widely accepted marker of newly generated granule cells, was detected in diverse human neurons, but it did not define immature neuron populations. To explore species differences in cellular diversity and implications for disease, we characterized subregion-specific, transcriptomically defined cell types and transitional changes from the three-layered archicortex to the six-layered neocortex. Notably, METTL7B defined subregion-specific excitatory neurons and astrocytes in primates, associated with endoplasmic reticulum and lipid droplet proteins, including Alzheimer’s disease-related proteins. This resource reveals cell-type- and species-specific properties shaping hippocampal-entorhinal neurogenesis and function.
7
Citation167
1
Save
0

Molecular Diversity Among Adult Human Hippocampal and Entorhinal Cells

Daniel Franjic et al.Jan 2, 2020
+12
M
J
D
SUMMARY The hippocampal-entorhinal system is comprised of functionally distinct subregions collectively critical for cognition, and selectively vulnerable to aging and pathological processes. To gain insights into neuronal and non-neuronal populations within this system, we performed single-nucleus transcriptional profiling from five human hippocampal-entorhinal subregions. We found that transcriptomic diversity of excitatory neurons across these subregions reflected the molecular transition from three-layered archicortex to six-layered neocortex. Additionally, mRNA and protein for DCX, an immature neuron marker, were clearly detected in some cells, but not in dentate granule cells, the cell-type predicted to be generated in adult neurogenesis. We also found that previously functionally uncharacterized METTL7B was enriched in human and non-human primate neuronal subtypes less vulnerable to initial Alzheimer’s disease pathology. Proteomic and biochemical assays revealed METTL7B interacts with Alzheimer’s disease-related proteins, including APP, and its overexpression reduced amyloid-beta generation. These results reveal cell type-specific molecular properties relevant for hippocampal-entorhinal physiology and dysfunction.
0
Citation16
0
Save
0

QuadST: A Powerful and Robust Approach for Identifying Cell-Cell Interaction-Changed Genes on Spatially Resolved Transcriptomics

Jinmyung Choi et al.Jan 1, 2023
+3
P
M
J
Spatially resolved transcriptomics (SRT) have enabled profiling spatial organization of cells and their transcriptome in situ. Various analytical methods have been developed to uncover cell-cell interaction processes using SRT data. To improve upon existing efforts, we developed a novel statistical framework called QuadST for the robust and powerful identification of interaction-changed genes (ICGs) for cell-type-pair specific interactions on a single-cell SRT dataset. QuadST is motivated by the idea that in the presence of cell-cell interaction, gene expression level can vary with cell-cell distance between cell type pairs, which can be particularly pronounced within and in the vicinity of cell-cell interaction distance. Specifically, QuadST infers ICGs in a specific cell type pair interaction based on a quantile regression model, which allows us to assess the strength of distance-expression association across entire distance quantiles conditioned on gene expression level. To identify ICGs, QuadST performs a hypothesis testing with an empirically estimated FDR, whose upper bound is determined by the ratio of cumulative associations at symmetrically smaller and larger distance quantiles simultaneously across all genes. Simulation studies illustrate that QuadST provides consistent FDR control and better power performance than other compared methods. Its application on SRT datasets profiled from mouse brains demonstrates that QuadST can identify ICGs presumed to play a role in specific cell type pair interactions (e.g., synaptic pathway genes among excitatory neuron cell interactions). These results suggest that QuadST can be a useful tool to discover genes and regulatory processes involved in specific cell type pair interactions.
0

Whole-genome and RNA sequencing reveal variation and transcriptomic coordination in the developing human prefrontal cortex

Donna Werling et al.Mar 22, 2019
+31
M
Z
D
Variation in gene expression underlies neurotypical development, while genomic variants contribute to neuropsychiatric disorders. BrainVar is a unique resource of paired whole-genome sequencing and bulk-tissue RNA-sequencing from the human dorsolateral prefrontal cortex of 176 neurotypical individuals across prenatal and postnatal development, providing the opportunity to assay genomic and transcriptomic variation in tandem. Leveraging this resource, we identified rare premature stop codons with commensurate reduced and allele-specific expression of corresponding genes, and common variants that alter gene expression (expression quantitative trait loci, eQTLs). Categorizing eQTLs by prenatal and postnatal effect, genes affected by temporally-specific eQTLs, compared to constitutive eQTLs, are enriched for haploinsufficiency, protein-protein interactions, and neuropsychiatric disorder risk loci. Expression levels of over 12,000 genes rise or fall in a concerted late-fetal transition, with the transitional genes enriched for cell type specific genes and neuropsychiatric disorder loci, underscoring the importance of cataloguing developmental trajectories in understanding cortical physiology and pathology.
0

Network analysis of genome-wide selective constraint reveals a gene network active in early fetal brain intolerant of mutation

Jinmyung Choi et al.Mar 29, 2015
+3
K
M
J
Using robust, integrated analysis of multiple genomic datasets, we show that genes depleted for non-synonymous de novo mutations form a subnetwork of 72 members under strong selective constraint. We further show this subnetwork is preferentially expressed in the early development of the human hippocampus and is enriched for genes mutated in neurological, but not other, Mendelian disorders. We thus conclude that carefully orchestrated developmental processes are under strong constraint in early brain development, and perturbations caused by mutation have adverse outcomes subject to strong purifying selection. Our findings demonstrate that selective forces can act on groups of genes involved in the same process, supporting the notion that adaptation can act coordinately on multiple genes. Our approach provides a statistically robust, interpretable way to identify the tissues and developmental times where groups of disease genes are active. Our findings highlight the importance of considering the interactions between genes when analyzing genome-wide sequence data.
0

Large-scale trans-eQTLs affect hundreds of transcripts and mediate patterns of transcriptional co-regulation Short: trans-eQTLs reveal patterns of transcriptional co-regulation

Boel Brynedal et al.May 31, 2016
+5
B
B
B
Abstract Genetic variation affecting gene regulation is a driver of phenotypic differences between individuals and can be used to uncover how biological processes are organized in a cell. Although detecting cis -eQTLs is now routine, trans -eQTLs have proven more challenging to find due to the modest variance explained and the multiple testing burden when comparing millions of SNPs for association to thousands of transcripts. Here, we provide evidence for the existence of trans -eQTLs by looking for SNPs associated with the expression of multiple genes simultaneously. We find substantial evidence of trans -eQTLs, with an 1.8-fold enrichment in nominally significant markers in all three populations and significant overlap between results across the populations. These trans -eQTLs target the same genes and show the same direction of effect across populations. We define a high-confidence set of eight independent trans -eQTLs which are associated to multiple transcripts in all three populations, and affect the same targets in all three populations with the same direction of effect. We then show that target transcripts of trans -eQTLs encode proteins that interact more frequently than expected by chance, and are enriched for pathway annotations indicative of roles in basic cell homeostasis. Thus, we have demonstrated that trans -eQTLs can be accurately identified even in studies of limited sample size.
0

Highly Scalable Vertical Bypass RRAM (VB-RRAM) for 3D V -NAND Memory

Geonhui Han et al.Jun 16, 2024
+9
J
Y
G