Julie Williams and colleagues report a genome-wide association study for Alzheimer's disease. They identify variants at the CLU and PICALM loci associated with susceptibility to late-onset Alzheimer's disease. We undertook a two-stage genome-wide association study (GWAS) of Alzheimer's disease (AD) involving over 16,000 individuals, the most powerful AD GWAS to date. In stage 1 (3,941 cases and 7,848 controls), we replicated the established association with the apolipoprotein E (APOE) locus (most significant SNP, rs2075650, P = 1.8 × 10−157) and observed genome-wide significant association with SNPs at two loci not previously associated with the disease: at the CLU (also known as APOJ) gene (rs11136000, P = 1.4 × 10−9) and 5′ to the PICALM gene (rs3851179, P = 1.9 × 10−8). These associations were replicated in stage 2 (2,023 cases and 2,340 controls), producing compelling evidence for association with Alzheimer's disease in the combined dataset (rs11136000, P = 8.5 × 10−10, odds ratio = 0.86; rs3851179, P = 1.3 × 10−9, odds ratio = 0.86).

Background Alzheimer's disease is a common debilitating dementia with known heritability, for which 20 late onset susceptibility loci have been identified, but more remain to be discovered. This study sought to identify new susceptibility genes, using an alternative gene-wide analytical approach which tests for patterns of association within genes, in the powerful genome-wide association dataset of the International Genomics of Alzheimer's Project Consortium, comprising over 7 m genotypes from 25,580 Alzheimer's cases and 48,466 controls. Principal Findings In addition to earlier reported genes, we detected genome-wide significant loci on chromosomes 8 (TP53INP1, p = 1.4×10−6) and 14 (IGHV1-67 p = 7.9×10−8) which indexed novel susceptibility loci. Significance The additional genes identified in this study, have an array of functions previously implicated in Alzheimer's disease, including aspects of energy metabolism, protein degradation and the immune system and add further weight to these pathways as potential therapeutic targets in Alzheimer's disease.

Immunisation of patients with Alzheimer's disease with full-length amyloid-beta peptide (Abeta(42)) can clear amyloid plaques from the brain. Our aim was to assess the relation between Abeta(42) immune response, degree of plaque removal, and long-term clinical outcomes.In June, 2003, consent for long-term clinical follow-up, post-mortem neuropathological examination, or both, was sought from 80 patients (or their carers) who had entered a phase I randomised, placebo-controlled trial of immunisation with Abeta(42) (AN1792, Elan Pharmaceuticals) in September, 2000. The follow-up study was completed in September, 2006. Plaques were assessed in terms of the percentage area of the cortex with Abeta immunostaining (Abeta load) and in terms of characteristic histological features reflecting plaque removal. Survival of all 80 individuals until severe dementia or death was assessed with a Cox proportional hazard model.20 participants--15 in the AN1792 group, five in the placebo group--died before follow-up started. A further 22 patients--19 in the AN1792 group, three in the placebo group--died during follow-up. Nine of the deceased patients, all in the AN1792 group, had given consent for post-mortem analysis; one of these who did not die with Alzheimer's disease was excluded. In the remaining eight participants who received immunisation and who were examined neuropathologically, mean Abeta load was lower than in an unimmunised control group that was matched for age at death (2.1% [SE 0.7] in treated participants vs 5.1% [0.9] in controls; mean difference 3.0%, 95% CI 0.6-5.4; p=0.02). Although there was considerable variation in Abeta load and degree of plaque removal among immunised participants, the degree of plaque removal varied significantly with mean antibody response attained during the treatment study period (Kruskal-Wallis p=0.02). Seven of the eight immunised patients who underwent post-mortem assessment, including those with virtually complete plaque removal, had severe end stage dementia before death. In the whole cohort, there was no evidence of improved survival (hazard ratio 0.93, 95% CI 0.43-3.11; p=0.86) or of an improvement in the time to severe dementia (1.18, 0.45-3.11; p=0.73) in the AN1792 group versus the placebo group.Although immunisation with Abeta(42) resulted in clearance of amyloid plaques in patients with Alzheimer's disease, this clearance did not prevent progressive neurodegeneration.

Background Late Onset Alzheimer's disease (LOAD) is the leading cause of dementia. Recent large genome-wide association studies (GWAS) identified the first strongly supported LOAD susceptibility genes since the discovery of the involvement of APOE in the early 1990s. We have now exploited these GWAS datasets to uncover key LOAD pathophysiological processes. Methodology We applied a recently developed tool for mining GWAS data for biologically meaningful information to a LOAD GWAS dataset. The principal findings were then tested in an independent GWAS dataset. Principal Findings We found a significant overrepresentation of association signals in pathways related to cholesterol metabolism and the immune response in both of the two largest genome-wide association studies for LOAD. Significance Processes related to cholesterol metabolism and the innate immune response have previously been implicated by pathological and epidemiological studies of Alzheimer's disease, but it has been unclear whether those findings reflected primary aetiological events or consequences of the disease process. Our independent evidence from two large studies now demonstrates that these processes are aetiologically relevant, and suggests that they may be suitable targets for novel and existing therapeutic approaches.

Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is the second most common cause of presenile dementia. The predominant neuropathology is FTLD with TAR DNA-binding protein (TDP-43) inclusions (FTLD-TDP). FTLD-TDP is frequently familial, resulting from mutations in GRN (which encodes progranulin). We assembled an international collaboration to identify susceptibility loci for FTLD-TDP through a genome-wide association study of 515 individuals with FTLD-TDP. We found that FTLD-TDP associates with multiple SNPs mapping to a single linkage disequilibrium block on 7p21 that contains TMEM106B. Three SNPs retained genome-wide significance following Bonferroni correction (top SNP rs1990622, P = 1.08 x 10(-11); odds ratio, minor allele (C) 0.61, 95% CI 0.53-0.71). The association replicated in 89 FTLD-TDP cases (rs1990622; P = 2 x 10(-4)). TMEM106B variants may confer risk of FTLD-TDP by increasing TMEM106B expression. TMEM106B variants also contribute to genetic risk for FTLD-TDP in individuals with mutations in GRN. Our data implicate variants in TMEM106B as a strong risk factor for FTLD-TDP, suggesting an underlying pathogenic mechanism.

Abstract Increasing evidence recognizes Alzheimer's disease (AD) as a multifactorial and heterogeneous disease with multiple contributors to its pathophysiology, including vascular dysfunction. The recently updated AD Research Framework put forth by the National Institute on Aging–Alzheimer's Association describes a biomarker‐based pathologic definition of AD focused on amyloid, tau, and neuronal injury. In response to this article, here we first discussed evidence that vascular dysfunction is an important early event in AD pathophysiology. Next, we examined various imaging sequences that could be easily implemented to evaluate different types of vascular dysfunction associated with, and/or contributing to, AD pathophysiology, including changes in blood‐brain barrier integrity and cerebral blood flow. Vascular imaging biomarkers of small vessel disease of the brain, which is responsible for >50% of dementia worldwide, including AD, are already established, well characterized, and easy to recognize. We suggest that these vascular biomarkers should be incorporated into the AD Research Framework to gain a better understanding of AD pathophysiology and aid in treatment efforts.

Journal Article QUALITATIVE AND QUANTITATIVE MORPHOLOGY OF HUMAN SURAL NERVE AT DIFFERENT AGES Get access J. M. JACOBS, J. M. JACOBS Department of Neuropathology, Institute of NeurologyQueen Square, London Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar S. LOVE S. LOVE Department of Neuropathology, Institute of NeurologyQueen Square, London Correspondents to: DrS. Love, Department of Neuropathology, Institute of Neurology, The National Hospital, Queen Square, London WC1N 3BG. Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Brain, Volume 108, Issue 4, December 1985, Pages 897–924, https://doi.org/10.1093/brain/108.4.897 Published: 01 December 1985 Article history Received: 09 October 1984 Revision received: 07 March 1985 Accepted: 14 March 1985 Published: 01 December 1985

Idiopathic or primary angiitis of the CNS (PACNS) and cerebral amyloid angiopathy (CAA) are unusual vasculopathies generally regarded as unrelated disorders. A few case reports have, however, described granulomatous angiitis in patients with sporadic, amyloid β peptide (Aβ)-related CAA. Here we describe the clinical, neuroradiological and neuropathological features of nine patients with Aβ-related angiitis (ABRA). Combining these with the individual case reports drawn from the literature has allowed us to define ABRA as a clinical entity and to compare its features with those of PACNS. The mean age of presentation of ABRA (67 years) is higher than that of PACNS but lower than that of sporadic non-inflammatory Aβ-related CAA. Alterations in mental status (59%), headaches (35%), seizures and focal neurological deficits (24%) are common. Hallucinations are a presenting manifestation in 12% of cases. Most patients have white matter hyperintensities on MRI but these are of similar appearance to those in PACNS. Cerebrospinal fluid usually shows modest elevation of protein and pleocytosis. Neuropathology reveals angiodestructive inflammation, often granulomatous, and meningeal lymphocytosis. Aβ is consistently present in abundance in affected blood vessels but usually scanty within the parenchyma of the cerebral cortex. However, the cortex includes numerous activated microglia, occasionally in a plaque-like distribution and containing cytoplasmic Aβ. The cerebral white matter shows patchy gliosis and rarefaction, in some cases marked. Our findings (i) help to dissect one separate clinicopathological entity from what is likely to be a spectrum of primary angiitides of the CNS; (ii) have important therapeutic implications for one category of patients with amyloid-related vasculopathy; and (iii) may provide valuable insights into the development of amyloid-associated inflammation, of relevance not only to ABRA but also to Aβ-immunization-related encephalitis and to Alzheimer's disease.

A major feature of Alzheimer's disease is the accumulation of amyloid-β peptide (Aβ) in the brain both in the form of plaques in the cerebral cortex and in blood vessel as cerebral amyloid angiopathy (CAA). Experimental models and human clinical trials have shown that accumulation of Aβ plaques can be reversed by immunotherapy. In this study, we hypothesized that Aβ in plaques is solubilized by antibodies generated by immunization and drains via the perivascular pathway, detectable as an increase in cerebrovascular Aβ. We have performed a follow up study of Alzheimer's disease patients immunized against Aβ42. Neuropathological examination was performed on nine patients who died between four months and five years after their first immunization. Immunostaining for Aβ40 and Aβ42 was quantified and compared with that in unimmunized Alzheimer's disease controls (n = 11). Overall, compared with these controls, the group of immunized patients had approximately 14 times as many blood vessels containing Aβ42 in the cerebral cortex (P<0.001) and seven times more in the leptomeninges (P = 0.013); among the affected blood vessels in the immunized cases, most of them had full thickness and full circumference involvement of the vessel wall in the cortex (P = 0.001), and in the leptomeninges (P = 0.015). There was also a significantly higher level of cerebrovascular Aβ40 in the immunized cases than in the unimmunized cases (cortex: P = 0.009 and leptomeninges: P = 0.002). In addition, the immunized patients showed a higher density of cortical microhaemorrhages and microvascular lesions than the unimmunized controls, though none had major CAA-related intracerebral haemorrhages. The changes in cerebral vascular Aβ load did not appear to substantially influence the structural proteins of the blood vessels. Unlike most of the immunized patients, two of the longest survivors, four to five years after first immunization, had virtually complete absence of both plaques and CAA, raising the possibility that, given time, Aβ is eventually cleared from the cerebral vasculature. The findings are consistent with the hypothesis that Aβ immunization results in solubilization of plaque Aβ42 which, at least in part, exits the brain via the perivascular pathway, causing a transient increase in the severity of CAA. The extent to which these vascular alterations following Aβ immunization in Alzheimer's disease are reflected in changes in cognitive function remains to be determined.

APOE ɛ4, the most significant genetic risk factor for Alzheimer disease (AD), may mask effects of other loci. We re-analyzed genome-wide association study (GWAS) data from the International Genomics of Alzheimer's Project (IGAP) Consortium in APOE ɛ4+ (10 352 cases and 9207 controls) and APOE ɛ4- (7184 cases and 26 968 controls) subgroups as well as in the total sample testing for interaction between a single-nucleotide polymorphism (SNP) and APOE ɛ4 status. Suggestive associations (P<1 × 10(-4)) in stage 1 were evaluated in an independent sample (stage 2) containing 4203 subjects (APOE ɛ4+: 1250 cases and 536 controls; APOE ɛ4-: 718 cases and 1699 controls). Among APOE ɛ4- subjects, novel genome-wide significant (GWS) association was observed with 17 SNPs (all between KANSL1 and LRRC37A on chromosome 17 near MAPT) in a meta-analysis of the stage 1 and stage 2 data sets (best SNP, rs2732703, P=5·8 × 10(-9)). Conditional analysis revealed that rs2732703 accounted for association signals in the entire 100-kilobase region that includes MAPT. Except for previously identified AD loci showing stronger association in APOE ɛ4+ subjects (CR1 and CLU) or APOE ɛ4- subjects (MS4A6A/MS4A4A/MS4A6E), no other SNPs were significantly associated with AD in a specific APOE genotype subgroup. In addition, the finding in the stage 1 sample that AD risk is significantly influenced by the interaction of APOE with rs1595014 in TMEM106B (P=1·6 × 10(-7)) is noteworthy, because TMEM106B variants have previously been associated with risk of frontotemporal dementia. Expression quantitative trait locus analysis revealed that rs113986870, one of the GWS SNPs near rs2732703, is significantly associated with four KANSL1 probes that target transcription of the first translated exon and an untranslated exon in hippocampus (P ⩽ 1.3 × 10(-8)), frontal cortex (P ⩽ 1.3 × 10(-9)) and temporal cortex (P⩽1.2 × 10(-11)). Rs113986870 is also strongly associated with a MAPT probe that targets transcription of alternatively spliced exon 3 in frontal cortex (P=9.2 × 10(-6)) and temporal cortex (P=2.6 × 10(-6)). Our APOE-stratified GWAS is the first to show GWS association for AD with SNPs in the chromosome 17q21.31 region. Replication of this finding in independent samples is needed to verify that SNPs in this region have significantly stronger effects on AD risk in persons lacking APOE ɛ4 compared with persons carrying this allele, and if this is found to hold, further examination of this region and studies aimed at deciphering the mechanism(s) are warranted.