BH
Brian Hendrich
Author with expertise in Regulation of Chromatin Structure and Function
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
18
(61% Open Access)
Cited by:
8,850
h-index:
45
/
i10-index:
61
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

A mouse Mecp2-null mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome

Jacky Guy et al.Mar 1, 2001
+2
M
B
J
Rett syndrome (RTT) is an inherited neurodevelopmental disorder of females that occurs once in 10,000–15,000 births1,2. Affected females develop normally for 6–18 months, but then lose voluntary movements, including speech and hand skills. Most RTT patients are heterozygous for mutations in the X-linked gene MECP2 (refs. 3–12), encoding a protein that binds to methylated sites in genomic DNA and facilitates gene silencing13,14,15,16,17. Previous work with Mecp2-null embryonic stem cells indicated that MeCP2 is essential for mouse embryogenesis18. Here we generate mice lacking Mecp2 using Cre-loxP technology. Both Mecp2-null mice and mice in which Mecp2 was deleted in brain showed severe neurological symptoms at approximately six weeks of age. Compensation for absence of MeCP2 in other tissues by MeCP1 (refs. 19,20) was not apparent in genetic or biochemical tests. After several months, heterozygous female mice also showed behavioral symptoms. The overlapping delay before symptom onset in humans and mice, despite their profoundly different rates of development, raises the possibility that stability of brain function, not brain development per se, is compromised by the absence of MeCP2.
0
Citation1,488
0
Save
0

Identification and Characterization of a Family of Mammalian Methyl-CpG Binding Proteins

Brian Hendrich et al.Nov 1, 1998
A
B
Methylation at the DNA sequence 5′-CpG is required for mouse development. MeCP2 and MBD1 (formerly PCM1) are two known proteins that bind specifically to methylated DNA via a related amino acid motif and that can repress transcription. We describe here three novel human and mouse proteins (MBD2, MBD3, and MBD4) that contain the methyl-CpG binding domain. MBD2 and MBD4 bind specifically to methylated DNA in vitro. Expression of MBD2 and MBD4 tagged with green fluorescent protein in mouse cells shows that both proteins colocalize with foci of heavily methylated satellite DNA. Localization is disrupted in cells that have greatly reduced levels of CpG methylation. MBD3 does not bind methylated DNA in vivo or in vitro. MBD1, MBD2, MBD3, and MBD4 are expressed in somatic tissues, but MBD1 and MBD2 expression is reduced or absent in embryonic stem cells which are known to be deficient in MeCP1 activity. The data demonstrate that MBD2 and MBD4 bind specifically to methyl-CpG in vitro and in vivo and are therefore likely to be mediators of the biological consequences of the methylation signal.
0
Citation1,289
0
Save
0

The human XIST gene: Analysis of a 17 kb inactive X-specific RNA that contains conserved repeats and is highly localized within the nucleus

Carolyn Brown et al.Oct 1, 1992
+4
J
B
C

Abstract

 X chromosome inactivation in mammalian females results in the cis-limited transcriptional inactivity of most of the genes on one X chromosome. The XIST gene is unique among X-linked genes in being expressed exclusively from the inactive X chromosome. Human XIST cDNAs containing at least eight exons and totaling 17 kb have been isolated and sequenced within the region on the X chromosome known to contain the X inactivation center. The XIST gene includes several tandem repeats, the most 5′ of which are evolutionarily conserved. The gene does not contain any significant conserved ORFs and thus does not appear to encode a protein, suggesting that XIST may function as a structural RNA within the nucleus. Consistent with this, fluorescence in situ hybridization experiments demonstrate localization of XIST RNA within the nucleus to a position indistinguishable from the X inactivation-associated Barr body.
0
Citation1,259
0
Save
0

Dynamic Reprogramming of DNA Methylation in the Early Mouse Embryo

Fátima Santos et al.Jan 1, 2002
W
R
B
F
Dynamic epigenetic modification of the genome occurs during early development of the mouse. Active demethylation of the paternal genome occurs in the zygote, followed by passive demethylation during cleavage stages, and de novo methylation, which is thought to happen after implantation. We have investigated these processes by using indirect immunofluoresence with an antibody to 5-methyl cytosine. In contrast to previous work, we show that demethylation of the male pronucleus is completed within 4 h of fertilisation. This activity is intricately linked with and not separable from pronucleus formation. In conditions permissive for polyspermy, up to five male pronuclei underwent demethylation in the same oocyte. Paternal demethylation in fertilised oocytes deficient for MBD2, the only candidate demethylase, occurred normally. Passive loss of methylation occurred in a stepwise fashion up to the morulae stage without any evidence of spatial compartmentalisation. De novo methylation was observed specifically in the inner cell mass (ICM) but not in the trophectoderm of the blastocyst and hence may have an important role in early lineage specification. This is the first complete and detailed analysis of the epigenetic reprogramming cycle during preimplantation development. The three phases of methylation reprogramming may have roles in imprinting, the control of gene expression, and the establishment of nuclear totipotency.
0
Citation1,187
0
Save
0

MBD2 is a transcriptional repressor belonging to the MeCP1 histone deacetylase complex

Huck‐Hui Ng et al.Sep 1, 1999
+6
B
Y
H
Mammalian DNA is methylated at many CpG dinucleotides. The biological consequences of methylation are mediated by a family of methyl-CpG binding proteins1,2,3,4. The best characterized family member is MeCP2, a transcriptional repressor that recruits histone deacetylases5,6,7. Our report concerns MBD2, which can bind methylated DNA in vivo and in vitro 4 and has been reported to actively demethylate DNA (ref. 8). As DNA methylation causes gene silencing, the MBD2 demethylase is a candidate transcriptional activator. Using specific antibodies, however, we find here that MBD2 in HeLa cells is associated with histone deacetylase (HDAC) in the MeCP1 repressor complex1,9. An affinity-purified HDAC1 corepressor complex10,11 also contains MBD2, suggesting that MeCP1 corresponds to a fraction of this complex. Exogenous MBD2 represses transcription in a transient assay, and repression can be relieved by the deacetylase inhibitor trichostatin A (TSA; ref. 12). In our hands, MBD2 does not demethylate DNA. Our data suggest that HeLa cells, which lack the known methylation-dependent repressor MeCP2, use an alternative pathway involving MBD2 to silence methylated genes.
0
Citation894
0
Save
0

3D structures of individual mammalian genomes studied by single-cell Hi-C

Tim Stevens et al.Mar 13, 2017
+20
S
D
T
The folding of genomic DNA from the beads-on-a-string-like structure of nucleosomes into higher-order assemblies is crucially linked to nuclear processes. Here we calculate 3D structures of entire mammalian genomes using data from a new chromosome conformation capture procedure that allows us to first image and then process single cells. The technique enables genome folding to be examined at a scale of less than 100 kb, and chromosome structures to be validated. The structures of individual topological-associated domains and loops vary substantially from cell to cell. By contrast, A and B compartments, lamina-associated domains and active enhancers and promoters are organized in a consistent way on a genome-wide basis in every cell, suggesting that they could drive chromosome and genome folding. By studying genes regulated by pluripotency factor and nucleosome remodelling deacetylase (NuRD), we illustrate how the determination of single-cell genome structure provides a new approach for investigating biological processes. A chromosome conformation capture method in which single cells are first imaged and then processed enables intact genome folding to be studied at a scale of 100 kb, validated, and analysed to generate hypotheses about 3D genomic interactions and organisation. To understand how chromosomes are folded and organized in the nucleus, researchers have taken advantage of microscopy and molecular techniques based on chromosome conformation capture, such as Hi-C. In this paper, Ernest Laue and colleagues describe a novel approach in which they first image and then apply a single-cell Hi-C protocol to individual haploid mouse embryonic stem cells in the G1 phase of the cell cycle. This high-resolution approach allowed the authors to examine how the topological domains and looping of chromosomes vary from cell to cell, at a scale of less than 100 kilobases, and to validate the chromosome structures by imaging.
0
Citation740
0
Save
0

The thymine glycosylase MBD4 can bind to the product of deamination at methylated CpG sites

Brian Hendrich et al.Sep 16, 1999
+2
H
U
B
0

Closely related proteins MBD2 and MBD3 play distinctive but interacting roles in mouse development

Brian Hendrich et al.Mar 15, 2001
+2
B
J
B
MBD2 and MBD3 are closely related proteins with consensus methyl-CpG binding domains. MBD2 is a transcriptional repressor that specifically binds to methylated DNA and is a component of the MeCP1 protein complex. In contrast, MBD3 fails to bind methylated DNA in murine cells, and is a component of the Mi-2/NuRD corepressor complex. We show by gene targeting that the two proteins are not functionally redundant in mice, as Mbd3 (−/−) mice die during early embryogenesis, whereas Mbd2 (−/−) mice are viable and fertile. Maternal behavior of Mbd2 (−/−) mice is however defective and, at the molecular level, Mbd2 (−/−) mice lack a component of MeCP1. Mbd2 -mutant cells fail to fully silence transcription from exogenous methylated templates, but inappropriate activation of endogenous imprinted genes or retroviral sequences was not detected. Despite their differences, Mbd3 and Mbd2 interact genetically suggesting a functional relationship. Genetic and biochemical data together favor the view that MBD3 is a key component of the Mi-2/NuRD corepressor complex, whereas MBD2 may be one of several factors that can recruit this complex to DNA.
0
Citation507
0
Save
0

The p120 catenin partner Kaiso is a DNA methylation-dependent transcriptional repressor

Anna Prokhortchouk et al.Jul 1, 2001
+5
H
B
A
We describe a novel mammalian DNA binding activity that requires at least two symmetrically methylated CpG dinucleotides in its recognition sequence, preferably within the sequence 5′CGCG. A key component of the activity is Kaiso, a protein with POZ and zinc-finger domains that is known to associate with p120 catenin. We find that Kaiso behaves as a methylation-dependent transcriptional repressor in transient transfection assays. Kaiso is a constituent of one of two methyl–CpG binding complexes originally designated as MeCP1. The data suggest that zinc-finger motifs are responsible for DNA binding, and may therefore target repression to specific methylated regions of the genome. As Kaiso associates with p120 catenin, Kaiso may link events at the cell surface with DNA methylation-dependent gene silencing.
0
Citation494
0
Save
0

The NuRD component Mbd3 is required for pluripotency of embryonic stem cells

Keisuke Kaji et al.Feb 5, 2006
+3
R
I
K
0
Citation358
0
Save
Load More