Abstract White matter bundle segmentation using diffusion MRI fiber tractography has become the method of choice to identify white matter fiber pathways in vivo in human brains. However, like other analyses of complex data, there is considerable variability in segmentation protocols and techniques. This can result in different reconstructions of the same intended white matter pathways, which directly affects tractography results, quantification, and interpretation. In this study, we aim to evaluate and quantify the variability that arises from different protocols for bundle segmentation. Through an open call to users of fiber tractography, including anatomists, clinicians, and algorithm developers, 42 independent teams were given processed sets of human whole-brain streamlines and asked to segment 14 white matter fascicles on six subjects. In total, we received 57 different bundle segmentation protocols, which enabled detailed volume-based and streamline-based analyses of agreement and disagreement among protocols for each fiber pathway. Results show that even when given the exact same sets of underlying streamlines, the variability across protocols for bundle segmentation is greater than all other sources of variability in the virtual dissection process, including variability within protocols and variability across subjects. In order to foster the use of tractography bundle dissection in routine clinical settings, and as a fundamental analytical tool, future endeavors must aim to resolve and reduce this heterogeneity. Although external validation is needed to verify the anatomical accuracy of bundle dissections, reducing heterogeneity is a step towards reproducible research and may be achieved through the use of standard nomenclature and definitions of white matter bundles and well-chosen constraints and decisions in the dissection process.

Abstract The mechanisms determining the development and individual variability of brain torque (BT) remain unclear. Here, all relevant components of BT were analyzed using neuroimaging data of up to 24,112 individuals from 6 cohorts. Our large-scale data confirmed the population-level predominance of the typical anticlockwise torque and suggested a “first attenuating, then enlarging” dynamic across the lifespan primarily for frontal, occipital and perisylvian BT features. Sex/handedness differences in BT were found and were related to cognitive sex/handedness differences in verbal-numerical reasoning. We observed differential heritability of up to 56% for BT, especially in temporal language areas, and identified numerous genome- and phenome-wide significant associations pointing to neurodevelopment, cognitive functions, lifestyle, neurological and psychiatric disorders, sociodemographic, cardiovascular and anthropometric traits. This study provides a comprehensive description of BT and insights into biological and other factors that may contribute to the development and individual variations of BT.

Abstract Diffusion tensor imaging (DTI) has been extensively used to map changes in brain tissue related to neurological disorders. Among the most widespread DTI findings are increased mean diffusivity and decreased fractional anisotropy of white matter tissue in neurodegenerative diseases. Here we utilize multi-shell diffusion imaging to separate diffusion signal of the brain parenchyma from fluid within the white matter. We show that unincorporated anisotropic water in perivascular space (PVS) significantly, and systematically, biases DTI measures, casting new light on the biological validity of many previously reported findings. Despite the challenge this poses for interpreting these past findings, our results suggest that multi-shell diffusion MRI provides a new opportunity for incorporating the PVS contribution, ultimately strengthening the clinical and scientific value of diffusion MRI. Highlights Perivascular space (PVS) fluid significantly contributes to diffusion tensor imaging metrics Increased PVS fluid results in increased mean diffusivity and decreased fractional anisotropy PVS contribution to diffusion signal is overlooked and demands further investigation

Purpose: Fiber tracking with diffusion weighted magnetic resonance imaging has become an essential tool for estimating in vivo brain white matter architecture. Fiber tracking results are sensitive to the choice of processing method and tracking criteria. Phantom studies provide concrete quantitative comparisons of methods relative to absolute ground truths, yet do not capture variabilities because of in vivo physiological factors. Methods: To date, a large-scale reproducibility analysis has not been performed for the assessment of the newest generation of tractography algorithms with in vivo data. Reproducibility does not assess the validity of a brain connection however it is still of critical importance because it describes the variability for an algorithm in group studies. The ISMRM 2017 TraCED challenge was created to fulfill the gap. The TraCED dataset consists of a single healthy volunteer scanned on two different scanners of the same manufacturer. The multi-shell acquisition included b-values of 1000, 2000 and 3000 s/mm2 with 20, 45 and 64 diffusion gradient directions per shell, respectively. Results: Nine international groups submitted 46 tractography algorithm entries. The top five submissions had high ICC > 0.88. Reproducibility is high within these top 5 submissions when assessed across sessions or across scanners. However, it can be directly attributed to containment of smaller volume tracts in larger volume tracts. This holds true for the top five submissions where they are contained in a specific order. While most algorithms are contained in an ordering there are some outliers. Conclusion: The different methods clearly result in fundamentally different tract structures at the more conservative specificity choices (i.e., volumetrically smaller tractograms). The data and challenge infrastructure remain available for continued analysis and provide a platform for comparison.

Abstract Auditory perception is established through experience-dependent stimuli exposure during sensitive developmental periods; however, little is known regarding the structural development of the central auditory pathway in humans. The present study characterized the regional developmental trajectories of the ascending auditory pathway from the brainstem to the auditory cortex from infancy through adolescence using a novel diffusion MRI-based tractography approach and along-tract analyses. We used diffusion tensor imaging (DTI) and neurite orientation dispersion and density imaging (NODDI) to quantify the magnitude and timing of auditory pathway microstructural maturation. We found spatially varying patterns of white matter maturation along the length of the tract, with inferior brainstem regions developing earlier than thalamocortical projections and left hemisphere tracts developing earlier than the right. These results help to characterize the processes that give rise to functional auditory processing and may provide a baseline for detecting abnormal development.

Abstract Background Individuals with body dysmorphic disorder (BDD) perceive distortions in their appearance, which could be due to imbalances in global and local visual processing. The vertical occipital fasciculus connects dorsal and ventral visual stream regions, integrating global and local information, yet the role of this structural connection in BDD has not been explored. Here, we investigated the vertical occipital fasciculus’s white matter microstructure in those with BDD and healthy controls and tested associations with psychometric measures and effective connectivity while viewing their face during fMRI. Methods We analyzed diffusion MRI and fMRI data in 17 unmedicated adults with BDD and 21 healthy controls. For diffusion MRI, bundle-specific analysis was performed, enabling quantitative estimation of neurite density and orientation dispersion of the vertical occipital fasciculus. For task fMRI, participants naturalistically viewed photos of their own face, from which we computed effective connectivity from dorsal to ventral visual regions. Results In BDD, neurite density was negatively correlated with appearance dissatisfaction and negatively correlated with effective connectivity. Further, those with weaker effective connectivity while viewing their face had worse BDD symptoms and worse insight. In controls, no significant relationships were found between any of the measures. There were no significant group differences in neurite density or orientation dispersion. Conclusion Those with BDD with worse appearance dissatisfaction have a lower fraction of tissue having axons or dendrites along the vertical occipital fasciculus bundle, possibly reflecting impacting the degree of integration of global and local visual information between the dorsal and ventral visual streams. These results provide early insights into how the vertical occipital fasciculus’s microstructure relates to the subjective experience of one’s appearance, as well as the possibility of distinct functional-structural relationships in BDD.

Diffusion MRI fiber tractography is widely used to probe the structural connectivity of the brain, with a range of applications in both clinical and basic neuroscience. Despite widespread use, tractography has well-known pitfalls that limits the anatomical accuracy of this technique. Numerous modern methods have been developed to address these shortcomings through advances in acquisition, modeling, and computation. To test whether these advances improve tractography accuracy, we organized the ISBI 2018 3D Validation of Tractography with Experimental MRI (3D VoTEM) challenge. We made available three unique independent tractography validation datasets, a physical phantom and two ex vivo brain specimens, resulting in 176 distinct submissions from 9 research groups. By comparing results over a wide range of fiber complexities and algorithmic strategies, this challenge provides a more comprehensive assessment of tractographys inherent limitations than has been reported previously. The central results were consistent across all sub-challenges in that, despite advances in tractography methods, the anatomical accuracy of tractography has not dramatically improved in recent years. Taken together, our results independently confirm findings from decades of tractography validation studies, demonstrate inherent limitations in reconstructing white matter pathways using diffusion MRI data alone, and highlight the need for alternative or combinatorial strategies to accurately map the fiber pathways of the brain.

Abstract Neurofibrillary tangle pathology detected with tau-PET correlates closely with neuronal injury and cognitive symptoms in Alzheimer’s disease (AD). Complexity of rs-fMRI time-series, measured by entropy values, have recently been reported to decrease with aging, APOE ε4 genotype and cognitive decline in AD. Here we hypothesize that the complexity of BOLD signals provides an index for tau-related neuronal injury and cognitive decline in the AD process. Data were obtained from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative phase 3 (ADNI3) and the Estudio de la Enfermedad de Alzheimer en Jalisciences (EEAJ) study, including cognitively normal elderly controls, persons with late onset AD (LOAD) and early onset autosomal dominant AD (ADAD) patients and their relatives. Our cohort consisted of a sample of 147 subjects from ADNI3 and 41 subjects from EEAJ with T1 structural, tau-PET (tracer: 18F-AV1451) and fMRI scans. Correlations between SUVR tau-PET and multi-scale entropy (MSE) were calculated voxelwise as well as for standard automated anatomical labeling (AAL) atlas regions while accounting for age, gender, and regional gray matter volume. Potential pathways relating MSE to cognitive function mediated through tau-PET were assessed by path analysis. We found significant negative correlations between low frequency MSE and tau-PET measures in medial temporal lobe, in both ADNI3 and EEAJ cohorts. Furthermore, low frequency MSE showed significant associations with the Clinical Dementia Rating (CDR) scale and the Mini-Mental State Status Exam (MMSE) scores in both ADNI3 and EEAJ cohorts, which were largely mediated through the tau-PET signal. Correlations of MSE with tau-PET in temporal lobes support our hypothesis that the complexity of rs-fMRI is associated with regional tau protein accumulation. Furthermore, the association of MSE with CDR and MMSE, mediated by tau-PET, in disease relevant areas suggests that a reduction in MSE is indicative of decreased information processing capacity and cognitive decline in AD processes.

The basolateral amygdalar complex (BLA) is implicated in behavioral processing ranging from fear acquisition to addiction. Newer methods like optogenetics have enabled the association of circuit-specific functionality to uniquely connected BLA cell types. Thus, a systematic and detailed connectivity profile of BLA projection neurons to inform granular, cell type-specific interrogations is warranted. In this work, we applied computational analysis techniques to the results of our circuit-tracing experiments to create a foundational, comprehensive, multiscale connectivity atlas of the mouse BLA. The analyses identified three domains within the classically defined anterior BLA (BLAa) that house target-specific projection neurons with distinguishable cell body and dendritic morphologies. Further, we identify brain-wide targets of projection neurons located in the three BLAa domains as well as in the posterior BLA (BLAp), ventral BLA (BLAv), lateral (LA), and posterior basomedial (BMAp) nuclei. Projection neurons that provide input to each nucleus are also identifed. Functional characterization of some projection-defined BLA neurons were demonstrated via optogenetic and recording experiments. Hypotheses relating function to connection-defined BLA cell types are proposed.

Analyzing Alzheimer's disease (AD) pathology within anatomical subregions is a significant challenge, often carried out by pathologists using a standardized, semi-quantitative approach. To augment traditional methods, a high-throughput, high-resolution pipeline was created to classify the distribution of AD pathology within hippocampal subregions. USC ADRC post-mortem tissue sections from 51 patients were stained with 4G8 for amyloid, Gallyas for neurofibrillary tangles (NFTs) and Iba1 for microglia. Machine learning (ML) techniques were utilized to identify and classify amyloid pathology (dense, diffuse and APP (amyloid precursor protein)), NFTs, neuritic plaques and microglia. These classifications were overlaid within manually segmented regions (aligned with the Allen Human Brain Atlas) to create detailed pathology maps. Cases were separated into low, intermediate, or high AD stages. Further data extraction enabled quantification of plaque size and pathology density alongside ApoE genotype, sex, and cognitive status. Our findings revealed that the increase in pathology burden across AD stages was driven mainly by diffuse amyloid. The pre and para-subiculum had the highest levels of diffuse amyloid while NFTs were highest in the A36 region in high AD cases. Moreover, different pathology types had distinct trajectories across disease stages. In a subset of AD cases, microglia were elevated in intermediate and high compared to low AD. Microglia also correlated with amyloid pathology in the Dentate Gyrus. The size of dense plaques, which may represent microglial function, was lower in ApoE4 carriers. In addition, individuals with memory impairment had higher levels of both dense and diffuse amyloid. Taken together, our findings integrating ML classification approaches with anatomical segmentation maps provide new insights on the complexity of disease pathology in AD progression. Specifically, we identified diffuse amyloid pathology as being a major driver of AD in our cohort, regions of interest and microglial responses that might advance AD diagnosis and treatment.