Obesity is associated with increased mortality. Weight loss improves cardiovascular risk factors, but no prospective interventional studies have reported whether weight loss decreases overall mortality. In fact, many observational studies suggest that weight reduction is associated with increased mortality.

Obesity is a risk factor for cardiovascular events. Weight loss might protect against cardiovascular events, but solid evidence is lacking.To study the association between bariatric surgery, weight loss, and cardiovascular events.The Swedish Obese Subjects (SOS) study is an ongoing, nonrandomized, prospective, controlled study conducted at 25 public surgical departments and 480 primary health care centers in Sweden of 2010 obese participants who underwent bariatric surgery and 2037 contemporaneously matched obese controls who received usual care. Patients were recruited between September 1, 1987, and January 31, 2001. Date of analysis was December 31, 2009, with median follow-up of 14.7 years (range, 0-20 years). Inclusion criteria were age 37 to 60 years and a body mass index of at least 34 in men and at least 38 in women. Exclusion criteria were identical in surgery and control patients. Surgery patients underwent gastric bypass (13.2%), banding (18.7%), or vertical banded gastroplasty (68.1%), and controls received usual care in the Swedish primary health care system. Physical and biochemical examinations and database cross-checks were undertaken at preplanned intervals.The primary end point of the SOS study (total mortality) was published in 2007. Myocardial infarction and stroke were predefined secondary end points, considered separately and combined.Bariatric surgery was associated with a reduced number of cardiovascular deaths (28 events among 2010 patients in the surgery group vs 49 events among 2037 patients in the control group; adjusted hazard ratio [HR], 0.47; 95% CI, 0.29-0.76; P = .002). The number of total first time (fatal or nonfatal) cardiovascular events (myocardial infarction or stroke, whichever came first) was lower in the surgery group (199 events among 2010 patients) than in the control group (234 events among 2037 patients; adjusted HR, 0.67; 95% CI, 0.54-0.83; P < .001).Compared with usual care, bariatric surgery was associated with reduced number of cardiovascular deaths and lower incidence of cardiovascular events in obese adults.

Short-term studies show that bariatric surgery causes remission of diabetes. The long-term outcomes for remission and diabetes-related complications are not known.To determine the long-term diabetes remission rates and the cumulative incidence of microvascular and macrovascular diabetes complications after bariatric surgery.The Swedish Obese Subjects (SOS) is a prospective matched cohort study conducted at 25 surgical departments and 480 primary health care centers in Sweden. Of patients recruited between September 1, 1987, and January 31, 2001, 260 of 2037 control patients and 343 of 2010 surgery patients had type 2 diabetes at baseline. For the current analysis, diabetes status was determined at SOS health examinations until May 22, 2013. Information on diabetes complications was obtained from national health registers until December 31, 2012. Participation rates at the 2-, 10-, and 15-year examinations were 81%, 58%, and 41% in the control group and 90%, 76%, and 47% in the surgery group. For diabetes assessment, the median follow-up time was 10 years (interquartile range [IQR], 2-15) and 10 years (IQR, 10-15) in the control and surgery groups, respectively. For diabetes complications, the median follow-up time was 17.6 years (IQR, 14.2-19.8) and 18.1 years (IQR, 15.2-21.1) in the control and surgery groups, respectively.Adjustable or nonadjustable banding (n = 61), vertical banded gastroplasty (n = 227), or gastric bypass (n = 55) procedures were performed in the surgery group, and usual obesity and diabetes care was provided to the control group.Diabetes remission, relapse, and diabetes complications. Remission was defined as blood glucose <110 mg/dL and no diabetes medication.The diabetes remission rate 2 years after surgery was 16.4% (95% CI, 11.7%-22.2%; 34/207) for control patients and 72.3% (95% CI, 66.9%-77.2%; 219/303) for bariatric surgery patients (odds ratio [OR], 13.3; 95% CI, 8.5-20.7; P < .001). At 15 years, the diabetes remission rates decreased to 6.5% (4/62) for control patients and to 30.4% (35/115) for bariatric surgery patients (OR, 6.3; 95% CI, 2.1-18.9; P < .001). With long-term follow-up, the cumulative incidence of microvascular complications was 41.8 per 1000 person-years (95% CI, 35.3-49.5) for control patients and 20.6 per 1000 person-years (95% CI, 17.0-24.9) in the surgery group (hazard ratio [HR], 0.44; 95% CI, 0.34-0.56; P < .001). Macrovascular complications were observed in 44.2 per 1000 person-years (95% CI, 37.5-52.1) in control patients and 31.7 per 1000 person-years (95% CI, 27.0-37.2) for the surgical group (HR, 0.68; 95% CI, 0.54-0.85; P = .001).In this very long-term follow-up observational study of obese patients with type 2 diabetes, bariatric surgery was associated with more frequent diabetes remission and fewer complications than usual care. These findings require confirmation in randomized trials. TRIAL REGISTRATION clinicaltrials.gov Identifier: NCT01479452.

Weight loss protects against type 2 diabetes but is hard to maintain with behavioral modification alone. In an analysis of data from a nonrandomized, prospective, controlled study, we examined the effects of bariatric surgery on the prevention of type 2 diabetes.In this analysis, we included 1658 patients who underwent bariatric surgery and 1771 obese matched controls (with matching performed on a group, rather than individual, level). None of the participants had diabetes at baseline. Patients in the bariatric-surgery cohort underwent banding (19%), vertical banded gastroplasty (69%), or gastric bypass (12%); nonrandomized, matched, prospective controls received usual care. Participants were 37 to 60 years of age, and the body-mass index (BMI; the weight in kilograms divided by the square of the height in meters) was 34 or more in men and 38 or more in women. This analysis focused on the rate of incident type 2 diabetes, which was a prespecified secondary end point in the main study. At the time of this analysis (January 1, 2012), participants had been followed for up to 15 years. Despite matching, some baseline characteristics differed significantly between the groups; the baseline body weight was higher and risk factors were more pronounced in the bariatric-surgery group than in the control group. At 15 years, 36.2% of the original participants had dropped out of the study, and 30.9% had not yet reached the time for their 15-year follow-up examination.During the follow-up period, type 2 diabetes developed in 392 participants in the control group and in 110 in the bariatric-surgery group, corresponding to incidence rates of 28.4 cases per 1000 person-years and 6.8 cases per 1000 person-years, respectively (adjusted hazard ratio with bariatric surgery, 0.17; 95% confidence interval, 0.13 to 0.21; P<0.001). The effect of bariatric surgery was influenced by the presence or absence of impaired fasting glucose (P=0.002 for the interaction) but not by BMI (P=0.54). Sensitivity analyses, including end-point imputations, did not change the overall conclusions. The postoperative mortality was 0.2%, and 2.8% of patients who underwent bariatric surgery required reoperation within 90 days owing to complications.Bariatric surgery appears to be markedly more efficient than usual care in the prevention of type 2 diabetes in obese persons. (Funded by the Swedish Research Council and others; ClinicalTrials.gov number, NCT01479452.).

Obesity is a risk factor for cancer. Intentional weight loss in the obese might protect against malignancy, but evidence is limited. To our knowledge, the Swedish Obese Subjects (SOS) study is the first intervention trial in the obese population to provide prospective, controlled cancer-incidence data.The SOS study started in 1987 and involved 2010 obese patients (body-mass index [BMI] >or=34 kg/m(2) in men, and >or=38 kg/m(2) in women) who underwent bariatric surgery and 2037 contemporaneously matched obese controls, who received conventional treatment. While the main endpoint of SOS was overall mortality, the main outcome of this exploratory report was cancer incidence until Dec 31, 2005. Cancer follow-up rate was 99.9% and the median follow-up time was 10.9 years (range 0-18.1 years).Bariatric surgery resulted in a sustained mean weight reduction of 19.9 kg (SD 15.6 kg) over 10 years, whereas the mean weight change in controls was a gain of 1.3 kg (SD 13.7 kg). The number of first-time cancers after inclusion was lower in the surgery group (n=117) than in the control group (n=169; HR 0.67, 95% CI 0.53-0.85, p=0.0009). The sex-treatment interaction p value was 0.054. In women, the number of first-time cancers after inclusion was lower in the surgery group (n=79) than in the control group (n=130; HR 0.58, 0.44-0.77; p=0.0001), whereas there was no effect of surgery in men (38 in the surgery group vs 39 in the control group; HR 0.97, 0.62-1.52; p=0.90). Similar results were obtained after exclusion of all cancer cases during the first 3 years of the intervention.Bariatric surgery was associated with reduced cancer incidence in obese women but not in obese men.Swedish Research Council, Swedish Foundation for Strategic Research, Swedish Federal Government under the LUA/ALF agreement, Hoffmann La Roche, Cederoths, AstraZeneca, Sanofi-Aventis, Ethicon Endosurgery.

Retinopathy of prematurity is a blinding disease, initiated by lack of retinal vascular growth after premature birth. We show that lack of insulin-like growth factor I (IGF-I) in knockout mice prevents normal retinal vascular growth, despite the presence of vascular endothelial growth factor, important to vessel development. In vitro, low levels of IGF-I prevent vascular endothelial growth factor-induced activation of protein kinase B (Akt), a kinase critical for endothelial cell survival. Our results from studies in premature infants suggest that if the IGF-I level is sufficient after birth, normal vessel development occurs and retinopathy of prematurity does not develop. When IGF-I is persistently low, vessels cease to grow, maturing avascular retina becomes hypoxic and vascular endothelial growth factor accumulates in the vitreous. As IGF-I increases to a critical level, retinal neovascularization is triggered. These data indicate that serum IGF-I levels in premature infants can predict which infants will develop retinopathy of prematurity and further suggests that early restoration of IGF-I in premature infants to normal levels could prevent this disease.

Objective. Insulin-like growth factor I (IGF-I) is necessary for normal development of retinal blood vessels in mice and humans. Because retinopathy of prematurity (ROP) is initiated by abnormal postnatal retinal development, we hypothesized that prolonged low IGF-I in premature infants might be a risk factor for ROP. Design. We conducted a prospective, longitudinal study measuring serum IGF-I concentrations weekly in 84 premature infants from birth (postmenstrual ages: 24–32 weeks) until discharge from the hospital. Infants were evaluated for ROP and other morbidity of prematurity: bronchopulmonary dysplasia (BPD), intraventricular hemorrhage (IVH), and necrotizing enterocolitis (NEC). Results. Low serum IGF-I values correlated with later development of ROP. The mean IGF-I ± SEM level during postmenstrual ages 30–33 weeks was lowest with severe ROP (25 ± 2.41 μg/L), 29 ± 1.76 μg/L with moderate ROP, and 33 ± 1.72 μg/L with no ROP. The duration of low IGF-I also correlated strongly with the severity of ROP. The interval from birth until serum IGF-I levels reached &gt;33 μg/L was 23 ± 2.6 days for no ROP, 44 ± 4.8 days for moderate ROP, and 52 ± 7.5 days for severe ROP. Each adjusted stepwise increase of 5 μg/L in mean IGF-I during postmenstrual ages 30 to 33 weeks decreased the risk of proliferative ROP by 45%. Other complications (NEC, BPD, IVH) were correlated with ROP and with low IGF-I levels. The relative risk for any morbidity (ROP, BPD, IVH, or NEC) was increased 2.2-fold (95% confidence interval: 1.41–3.43) if IGF-I was ≤33 μg/L at 33 weeks’ postmenstrual age. Conclusions. These results indicate that persistent low serum concentrations of IGF-I after premature birth are associated with later development of ROP and other complications of prematurity. IGF-I is at least as strong a determinant of risk for ROP as postmenstrual age at birth and birth weight.

Enlarged adipocytes are associated with insulin resistance and are an independent predictor of type 2 diabetes. To understand the molecular link between these diseases and adipocyte hypertrophy, we developed a technique to separate human adipocytes from an adipose tissue sample into populations of small cells (mean 57.6+/-3.54 microm) and large cells (mean 100.1+/-3.94 microm). Microarray analysis of the cell populations separated from adipose tissue from three subjects identified 14 genes, of which five immune-related, with more than fourfold higher expression in large cells than small cells. Two of these genes were serum amyloid A (SAA) and transmembrane 4 L six family member 1 (TM4SF1). Real-time RT-PCR analysis of SAA and TM4SF1 expression in adipocytes from seven subjects revealed 19-fold and 22-fold higher expression in the large cells, respectively, and a correlation between adipocyte size and both SAA and TM4SF1 expression. The results were verified using immunohistochemistry. In comparison with 17 other human tissues and cell types by microarray, large adipocytes displayed by far the highest SAA and TM4SF1 expression. Thus, we have identified genes with markedly higher expression in large, compared with small, human adipocytes. These genes may link hypertrophic obesity to insulin resistance/type 2 diabetes.

Abstract Aims Haematopoietic clones caused by somatic mutations with ≥2% variant allele frequency (VAF), known as clonal haematopoiesis of indeterminate potential (CHIP), increase with age and have been linked to risk of haematological malignancies and cardiovascular disease. Recent observations suggest that smaller clones are also associated with adverse clinical outcomes. Our aims were to determine the prevalence of clonal haematopoiesis driven by clones of variable sizes, and to examine the development of clones over time in relation to age and metabolic dysregulation over up to 20 years in individuals with obesity. Methods and Results We used an ultrasensitive single-molecule molecular inversion probe sequencing assay to identify clonal haematopoiesis driver mutations (CHDMs) in blood samples from individuals with obesity from the Swedish Obese Subjects study. In a single-timepoint dataset with samples from 1050 individuals, we identified 273 candidate CHDMs in 216 individuals, with VAF ranging from 0.01% to 31.15% and CHDM prevalence and clone sizes increasing with age. Longitudinal analysis over 20 years in CHDM-positive samples from 40 individuals showed that small clones can grow over time and become CHIP. VAF increased on average by 7% (range -4% to 27%) per year. Rate of clone growth was positively associated with insulin resistance (R=0.40, P=0.025) and low circulating levels of high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) (R=-0.68, P=1.74E -05 ). Conclusion Our results show that haematopoietic clones can be detected and monitored before they become CHIP and indicate that insulin resistance and low HDL-C, well-established cardiovascular risk factors, are associated with clonal expansion in individuals with obesity. Translational perspectives Clonal haematopoiesis-driver mutations are somatic mutations in haematopoietic stem cells that lead to clones detectable in peripheral blood. Haematopoietic clones with a variant allele frequency (VAF) ≥2%, known as clonal haematopoiesis of indeterminate potential (CHIP), are recognized as an independent cardiovascular risk factor. Here, we show that smaller clones are prevalent, and also correlate with age. Our longitudinal observations in individuals with obesity over 20 years showed that more than half of all clone-positive individuals show growing clones and clones with VAF <2% can grow and become CHIP. Importantly, clone growth was accelerated in individuals with insulin resistance and low high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C). Translational outlook 1: Haematopoietic clones can be detected and monitored before they become CHIP. Translational outlook 2: The association between insulin resistance and low HDL-C with growth of haematopoietic clones opens the possibility that treatments improving metabolism, such as weight loss, may reduce growth of clones and thereby cardiovascular risk. One Sentence Summary In obesity, the growth rate of mutation-driven haematopoietic clones increased with insulin resistance and low HDL-C, both known risk factors for cardiovascular disease.