Valvular heart disease affects 1%–2% of young individuals, many of whom aspire to partake in competitive sport or high intensity recreational exercise. There are limited reports on the impact of intensive physical activity on the progression of valvular heart disease; therefore, current recommendations are based on consensus opinion. The management of exercising individuals with valvular heart disease requires a structured approach that incorporates several key factors including symptomatic status, functional capacity, type and nature of the valvular lesion, impact on ventricular structure and function and effect on pulmonary artery pressure. Asymptomatic individuals with minor valvular abnormalities may engage in all forms of competitive sport, whereas those with lesions of moderate severity may exercise intensively if an exercise stress test tailored to the relevant physical activity reveals good functional capacity without myocardial ischaemia, haemodynamic disturbances or arrhythmia. Symptomatic athletes and those with severe valvular heart disease, impaired ventricular function, pulmonary hypertension and arrhythmias should refrain from most competitive sports. Athletes with a bicuspid aortic valve and aortic root diameter >40 mm should avoid sport with a strong isometric component even with minimal valvular dysfunction. There is an association between mitral valve prolapse and sudden cardiac death in the general population; however, there is limited evidence of increased risk with competitive sport. Athletes undergoing corrective surgery may return to exercise after 3 months if ventricular function and exercise capacity are preserved. Individuals anticoagulated for mechanical bioprosthetic valves should avoid contact or collision sport to minimise the risk of bleeding.

Abstract Preclinical applications of resting-state functional magnetic resonance imaging (rsfMRI) offer the possibility to non-invasively probe whole-brain network dynamics and to investigate the determinants of altered network signatures observed in human studies. Mouse rsfMRI has been increasingly adopted by numerous laboratories world-wide. Here we describe a multi-centre comparison of 17 mouse rsfMRI datasets via a common image processing and analysis pipeline. Despite prominent cross-laboratory differences in equipment and imaging procedures, we report the reproducible identification of several large-scale resting-state networks (RSN), including a murine default-mode network, in the majority of datasets. A combination of factors was associated with enhanced reproducibility in functional connectivity parameter estimation, including animal handling procedures and equipment performance. Our work describes a set of representative RSNs in the mouse brain and highlights key experimental parameters that can critically guide the design and analysis of future rodent rsfMRI investigations.

Abstract Cerebral vascular abnormalities can have a large impact on brain function and have been frequently detected as a comorbidity in various neuropathologies. The mouse is the most common pre-clinical animal model used to investigate neuropathologies and thus cerebral vascular atlases of this species are indispensable. In particular, an atlas derived from multiple animals and that can address inter-subject variability is still absent. The current study presents a mouse cerebral vascular atlas developed from MR 2D-TOF angiograms acquired from a relatively high number (N=21) of 12 weeks old male C57BL/6 mice. The vascular atlas we present depicts large arteries, veins and sinuses that are more spatially reliable across animals than smaller vessels. The atlas is available for download and contains multiple datasets: i) a cerebral vascular atlas; ii) a digital segmentation of large vessels (arteries and veins); iii) a high resolution T2 anatomical background aligned to the atlas; iv) a skeletonized vascular atlas; and v) a vascular graph model. We suggest that these components provide a very potent analysis tool for mouse fMRI data and that the atlas can be used as a template for multimodal brain imaging studies. To this end, we also demonstrate an explicit application of the atlas for the investigation of vascular influences in resting-state fMRI.

Abstract Traditionally, research unraveling seasonal neuroplasticity in songbirds has focused on the male song control system and testosterone. We longitudinally monitored the song and neuroplasticity in male and female starlings during multiple photoperiods using Diffusion Tensor and Fixel-Based techniques. These exploratory data-driven whole-brain methods resulted in a population-based tractogram uncovering microstructural sexual dimorphisms in the song control system and beyond. Male brains showed microstructural hemispheric asymmetries, whereas females had higher interhemispheric connectivity, which could not be attributed to brain size differences. Only females with large brains sing but differ from males in their song behavior by showing involvement of the hippocampus. Both sexes experienced multisensory neuroplasticity in the song control, auditory and visual system, and the cerebellum, mainly during the photosensitive period. This period with low gonadal hormones might represent a ‘sensitive window’ during which different sensory and motor systems in telencephalon and cerebellum can be seasonally re-shaped in both sexes.

induced-pluripotent stem cell (iPSC)-derived neurospheroid (NSPH) models are an emerging in vitro toolkit to study the influence of inflammatory triggers on neurodegeneration and repair in a 3D neural environment. In contrast to their human counterpart, the absence of murine iPSC-derived NSPHs for profound characterisation and validation studies is a major experimental research gap, even though they offer the only possibility to truly compare or validate in vitro NSPH responses with in vivo brain responses. To contribute to these developments, we here describe the generation and characterisation of 5-week-old CX

Abstract The septohippocampal pathway plays an important role in learning and memory. It projects from the medial septum-vertical limb of the diagonal band of Broca (MSDB) to the hippocampus and provides the latter with its main cholinergic innervation. To assess the importance of cholinergic selectivity and timing of MSDB stimulation in modulating learning and memory, we directly compared the effects of several MSDB stimulation strategies in healthy rats. We evaluated the effects of DREADD-mediated selective cholinergic neuronal MSDB stimulation and nonselective neuronal MSDB stimulation on spatial learning and memory in the appetitive radial arm maze and on resting-state brain networks using resting-state functional MRI. DREADDs were activated with the novel DREADD agonist J60. Selective cholinergic MSDB stimulation during – but not after – radial arm maze training improved spatial learning compared with J60-treated sham rats and had no effect on working memory or reversal learning. J60-treated sham rats had a worse working memory than saline-treated sham rats during the reversal phase of the radial arm maze task, suggesting an adverse effect of chronic use of J60. Nonselective MSDB stimulation during training resulted in a loss of appetite and exclusion from the radial arm maze training. Acute selective cholinergic and nonselective MSDB stimulation induced decreased functional connectivity (FC) in the default mode-like network. In addition, acute nonselective MSDB stimulation resulted in increased intrahippocampal FC, while selective cholinergic MSDB stimulation led to globally increased FC with the nucleus accumbens. While the combined effect of radial arm maze learning and the necessary chronic food restriction with or without chronic MSDB stimulation had no observable effect on resting-state networks, chronic food restriction alone globally increased FC in the brain.

Abstract Avian innate nestling begging calls are similar to human infant cries in the behavioral response they elicit. However, it remains unknown whether the auditory processing of innate begging calls changes in seasonal songbirds from non-breeding to breeding season when hormonal neuromodulation of the auditory forebrain occurs. An fMRI experiment was set up to expose male and female European starlings ( Sturnus vulgaris ) to recordings of seasonal conspecific nestling begging calls in the breeding and non-breeding season. This response was compared with their response to conspecific warble motifs and artificial pure tones, both proven seasonally invariable at least in the male starling’s neural response. Our results demonstrate significant seasonal variation in auditory forebrain responses exclusively elicited by begging calls and not by the applied control stimuli. Right Field L and the Caudomedial Nidopallium (NCM) seemed, irrespective of season or sex, more sensitive in response to begging than to control stimuli. A seasonal differential response specifically to begging calls was found in both sexes in a ventral midsagittal region of NCM. Our findings thereby support the functional fine-tuning of vocal communications between sender and receiver in a breeding context for innate vocalizations and are in line with the bi-parenting behavior in this species.

How do intrinsic brain dynamics interact with processing of external sensory stimuli? We sought new insights using functional (f)MRI to track spatiotemporal activity patterns at the whole brain level in lightly anesthetized mice, during both resting conditions and visual stimulation trials. Our results provide evidence that quasiperiodic patterns (QPPs) govern mouse resting brain dynamics. QPPs captured the temporal alignment of global brain fluctuations, anti-correlation of the Default Mode (DMN)- and Task Positive (TPN)-like networks, and activity in neuromodulatory nuclei of the reticular formation. While visual stimulation could trigger a transient spatiotemporal pattern highly similar to intrinsic QPPs, global signal fluctuations and QPPs during rest periods could explain variance in the following visual responses. QPPs and the global signal thus appeared to capture a common arousal-related brain-state fluctuation, orchestrated through neuromodulation. Our findings provide new frontiers to understand the neural processes that shape functional brain states and modulate sensory input processing.

The anterior cingulate area (ACA) is an integral part of the prefrontal cortex in mice and has been implicated in several cognitive functions. Previous anatomical and functional imaging studies demonstrated that the ACA is highly interconnected with numerous brain regions acting as a hub region in functional networks. However, the importance of the ACA in regulating functional network activity and connectivity remains to be elucidated. Recently developed neuromodulatory techniques, such as Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADDs) allow for precise control of neuronal activity. In this study, we used an inhibitory kappa-opioid receptor DREADDs (KORD) to temporally inhibit neuronal firing in the right ACA of mice and assessed functional network activity and connectivity using non-invasive functional MRI. We demonstrated that KORD-induced inhibition of the right ACA induced blood oxygenation-level dependent (BOLD) signal decreases and increases in connected brain regions throughout of hemispheres. Furthermore, these modulations in neuronal activity were associated with decreased intra- and interhemispheric functional connectivity. These results demonstrate that the combination of the DREADD technology and non-invasive functional imaging methods is a valuable tool for unraveling the underlying mechanisms of network function and dysfunction.

Background: Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia in the elderly population. Currently, no effective cure is available for AD. According to the amyloid hypothesis, the accumulation and deposition of the amyloid-beta (Aβ) peptides plays a key role in AD pathology. Soluble Aβ (sAβ) oligomers were shown to be synaptotoxic and involved in pathological hypersynchronisation of brain resting-state networks in different transgenic developmental-onset mouse models of amyloidosis. However, the impact of protein overexpression during brain postnatal development may cause additional phenotypes unrelated to AD. To address this concern, we investigated sAβ effects on functional resting-state networks in transgenic mature-onset amyloidosis Tet-Off APP (TG) mice. Methods: TG mice and control littermates were raised on doxycycline (DOX) diet from 3d up to 3m of age to suppress transgenic Aβ production. Thereafter, longitudinal resting-state functional MRI was performed on a 9.4T MR-system starting from week 0 (3m old mice) up to 28w post DOX treatment. Ex vivo immunohistochemistry and ELISA analysis (additional mice cohort) was performed to address the development of amyloid pathology. Results: Functional Connectivity (FC) analysis demonstrated early abnormal hypersynchronisation in the TG mice compared to the controls at 8w post DOX treatment. This effect was observed particularly across regions of the default mode-like network, known to be affected in AD. Ex vivo analyses performed at this time point confirmed a 20-fold increase in total sAβ levels and the absence of Aβ plaques in the TG mice compared to the controls. On the contrary at week 28, TG mice showed an overall hypoconnectivity, coinciding with a widespread deposition of Aβ plaques in the brain. Conclusions: By preventing developmental influence of APP and/or sAβ during brain postnatal development, we demonstrated FC abnormalities driven by sAβ synaptotoxicity on resting state neuronal networks in mature-induced TG mice. Thus, the Tet-Off APP mouse model could be a powerful tool while used as a mature-onset model to shed light into amyloidosis mechanisms in AD. Therefore, this inducible APP expression model used in combination with early non-invasive in vivo rsfMRI readout for sAβ synaptotoxicity sets the stage for future Aβ targeting preventative treatment studies.