Keeping cholesterol at bay A decline in tissue repair is a universal hallmark of aging. The failure to regenerate myelin sheaths in multiple sclerosis lesions contributes to chronic progressive disease and disability. Understanding the cause and preventing this failure is a key goal in regenerative medicine. Cantuti-Castelvetri et al. report that the self-limiting inflammatory response, which is necessary for remyelination to occur, is maladaptive in the central nervous system (CNS) of old mice (see the Perspective by Chen and Popko). Cholesterol-rich myelin debris overwhelmed the efflux capacity of phagocytes, resulting in a transition of free cholesterol into crystals, thereby inducing lysosomal rupture and inflammasome stimulation. Thus, drugs being developed to promote cholesterol clearance in human atherosclerosis lesions may also be good candidates for regenerative medicine in the CNS. Science , this issue p. 684 ; see also p. 635

Abstract Pediatric high-grade gliomas are the leading cause of brain cancer-related death in children. High-grade gliomas include clinically and molecularly distinct subtypes that stratify by anatomical location into diffuse midline gliomas (DMG) such as diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) and hemispheric high-grade gliomas. Neuronal activity drives high-grade glioma progression both through paracrine signaling 1,2 and direct neuron-to-glioma synapses 3–5 . Glutamatergic, AMPA receptor-dependent synapses between neurons and malignant glioma cells have been demonstrated in both pediatric 3 and adult high-grade gliomas 4 , but neuron-to-glioma synapses mediated by other neurotransmitters remain largely unexplored. Using whole-cell patch clamp electrophysiology, in vivo optogenetics and patient-derived glioma xenograft models, we have now identified functional, tumor-promoting GABAergic neuron-to-glioma synapses mediated by GABA A receptors in DMGs. GABAergic input has a depolarizing effect on DMG cells due to NKCC1 expression and consequently elevated intracellular chloride concentration in DMG tumor cells. As membrane depolarization increases glioma proliferation 3 , we find that the activity of GABAergic interneurons promotes DMG proliferation in vivo . Increasing GABA signaling with the benzodiazepine lorazepam – a positive allosteric modulator of GABA A receptors commonly administered to children with DMG for nausea or anxiety - increases GABA A receptor conductance and increases glioma proliferation in orthotopic xenograft models of DMG. Conversely, levetiracetam, an anti-epileptic drug that attenuates GABAergic neuron-to-glioma synaptic currents, reduces glioma proliferation in patient-derived DMG xenografts and extends survival of mice bearing DMG xenografts. Concordant with gene expression patterns of GABA A receptor subunit genes across subtypes of glioma, depolarizing GABAergic currents were not found in hemispheric high-grade gliomas. Accordingly, neither lorazepam nor levetiracetam influenced the growth rate of hemispheric high-grade glioma patient-derived xenograft models. Retrospective real-world clinical data are consistent with these conclusions and should be replicated in future prospective clinical studies. Taken together, these findings uncover GABAergic synaptic communication between GABAergic interneurons and diffuse midline glioma cells, underscoring a tumor subtype-specific mechanism of brain cancer neurophysiology with important potential implications for commonly used drugs in this disease context.

Abstract To understand how cells communicate in the nervous system, it is essential to define their secretome, which is challenging for primary cells because of large cell numbers being required. Here, we miniaturized secretome analysis by developing the high-performance secretome-protein-enrichment-with-click-sugars method (hiSPECS). To demonstrate its broad utility, hiSPECS was used to identify the secretory response of brain slices upon LPS-induced neuroinflammation and to establish the cell type-resolved mouse brain secretome resource using primary astrocytes, microglia, neurons and oligodendrocytes. This resource allowed mapping the cellular origin of CSF proteins and revealed that an unexpectedly high number of secreted proteins in vitro and in vivo are proteolytically-cleaved membrane protein ectodomains. Two examples are neuronally secreted ADAM22 and CD200, which we identified as substrates of the Alzheimer-linked protease BACE1. hiSPECS and the brain secretome resource can be widely exploited to systematically study protein secretion, brain function and to identify cell type-specific biomarkers for CNS diseases.

International Journal of Rheumatic DiseasesVolume 27, Issue 6 e15221 LETTER TO THE EDITOR SAPHO syndrome after COVID-19 vaccination Luyao Han, Luyao Han First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, ChinaSearch for more papers by this authorFengjiao Cao, Fengjiao Cao Department of Rheumatology, Dongfang Hospital Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, ChinaSearch for more papers by this authorYuru Zhang, Yuru Zhang First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, ChinaSearch for more papers by this authorMinhui Su, Minhui Su Department of Rheumatology, Changzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Jiangsu Province, ChinaSearch for more papers by this authorYuanhao Wu, Corresponding Author Yuanhao Wu [email protected] First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, China Correspondence YuanHao Wu, First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, China. Email: [email protected] Chen Li, Department of Rheumatology, Fangshan Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, China. Email: [email protected]Search for more papers by this authorChen Li, Corresponding Author Chen Li [email protected] orcid.org/0000-0002-8527-1680 Department of Rheumatology, Fangshan Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, China Correspondence YuanHao Wu, First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, China. Email: [email protected] Chen Li, Department of Rheumatology, Fangshan Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, China. Email: [email protected]Search for more papers by this author Luyao Han, Luyao Han First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, ChinaSearch for more papers by this authorFengjiao Cao, Fengjiao Cao Department of Rheumatology, Dongfang Hospital Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, ChinaSearch for more papers by this authorYuru Zhang, Yuru Zhang First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, ChinaSearch for more papers by this authorMinhui Su, Minhui Su Department of Rheumatology, Changzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Jiangsu Province, ChinaSearch for more papers by this authorYuanhao Wu, Corresponding Author Yuanhao Wu [email protected] First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, China Correspondence YuanHao Wu, First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, China. Email: [email protected] Chen Li, Department of Rheumatology, Fangshan Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, China. Email: [email protected]Search for more papers by this authorChen Li, Corresponding Author Chen Li [email protected] orcid.org/0000-0002-8527-1680 Department of Rheumatology, Fangshan Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, China Correspondence YuanHao Wu, First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, China. Email: [email protected] Chen Li, Department of Rheumatology, Fangshan Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, China. Email: [email protected]Search for more papers by this author First published: 14 June 2024 https://doi.org/10.1111/1756-185X.15221 Luyao Han and Fengjiao Cao contributed equally. Read the full textAboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onEmailFacebookTwitterLinkedInRedditWechat No abstract is available for this article. REFERENCES 1Cheng W, Li F, Tian J, et al. New insights in the treatment of SAPHO syndrome and medication recommendations. J Inflamm Res. 2022; 15: 2365-2380. 10.2147/JIR.S353539 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 2Przepiera-bedzak H, Brzosko M. SAPHO syndrome: pathogenesis, clinical presentation, imaging, comorbidities and treatment: a review. Adv Dermatol Allergol. 2021; 38(6): 937-942. 10.5114/ada.2020.97394 Google Scholar 3Olivieri B, Betterle C, Zanoni G. Vaccinations and autoimmune diseases. Vaccine. 2021; 9(8): 815. 10.3390/vaccines9080815 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 4Lin JY, Bai BX. SAPHO syndrome after COVID-19 vaccination complicated with thyroid function abnormalities: a case report and literature review. Immunol Res. 2023; 71: 1-4. 10.1007/s12026-023-09381-5 PubMedGoogle Scholar 5Matzaroglou C, Velissaris D, Karageorgos A, Marangos M, Panagiotopoulos E, Karanikolas M. SAPHO syndrome diagnosis and treatment: report of five cases and review of the literature. Open Orthop J. 2009; 3: 100-106. 10.2174/1874325000903010100 PubMedGoogle Scholar 6Guo M, Liu X, Chen X, Li Q. Insights into new-onset autoimmune diseases after COVID-19 vaccination. Autoimmun Rev. 2023; 22(7):103340. 10.1016/j.autrev.2023.103340 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 7Cohen Tervaert JW, Martinez-Lavin M, Jara LJ, et al. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) in 2023. Autoimmun Rev. 2023; 22(5):103287. 10.1016/j.autrev.2023.103287 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 8Sawalha AH, Zhao M, Coit P, et al. Epigenetic dysregulation of ACE2 and interferon-regulated genes might suggest increased COVID-19 susceptibility and severity in lupus patients. Clin Immunol. 2020; 215:108410. 10.1016/j.clim.2020.108410 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 9Hejazian SS, Hejazian SM, Farnood F, Abedi Azar S. Dysregulation of immunity in COVID-19 and SLE. Inflammopharmacology. 2022; 30(5): 1517-1531. 10.1007/s10787-022-01047-2 PubMedWeb of Science®Google Scholar 10Dotan A, Muller S, Kanduc D, David P, Halpert G, Shoenfeld Y. The SARS-CoV-2 as an instrumental trigger of autoimmunity. Autoimmun Rev. 2021; 20(4):102792. 10.1016/j.autrev.2021.102792 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar 11Sun Y, Li C, Zhu M, et al. Enhanced migration and adhesion of peripheral blood neutrophils from SAPHO patients revealed by RNA-seq. Orphanet J Rare Dis. 2019; 14(1): 192. 10.1186/s13023-019-1169-3 PubMedWeb of Science®Google Scholar 12Mutua V, Gershwin LJ. A review of neutrophil extracellular traps (NETs) in disease: potential anti-NETs therapeutics. Clin Rev Allergy Immunol. 2021; 61(2): 194-211. 10.1007/s12016-020-08804-7 CASPubMedWeb of Science®Google Scholar Volume27, Issue6June 2024e15221 ReferencesRelatedInformation

The role of the nervous system in the regulation of cancer is increasingly appreciated. In gliomas, neuronal activity drives tumour progression through paracrine signalling factors such as neuroligin-3 and brain-derived neurotrophic factor1–3 (BDNF), and also through electrophysiologically functional neuron-to-glioma synapses mediated by AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) receptors4,5. The consequent glioma cell membrane depolarization drives tumour proliferation4,6. In the healthy brain, activity-regulated secretion of BDNF promotes adaptive plasticity of synaptic connectivity7,8 and strength9–15. Here we show that malignant synapses exhibit similar plasticity regulated by BDNF. Signalling through the receptor tropomyosin-related kinase B16 (TrkB) to CAMKII, BDNF promotes AMPA receptor trafficking to the glioma cell membrane, resulting in increased amplitude of glutamate-evoked currents in the malignant cells. Linking plasticity of glioma synaptic strength to tumour growth, graded optogenetic control of glioma membrane potential demonstrates that greater depolarizing current amplitude promotes increased glioma proliferation. This potentiation of malignant synaptic strength shares mechanistic features with synaptic plasticity17–22 that contributes to memory and learning in the healthy brain23–26. BDNF–TrkB signalling also regulates the number of neuron-to-glioma synapses. Abrogation of activity-regulated BDNF secretion from the brain microenvironment or loss of glioma TrkB expression robustly inhibits tumour progression. Blocking TrkB genetically or pharmacologically abrogates these effects of BDNF on glioma synapses and substantially prolongs survival in xenograft models of paediatric glioblastoma and diffuse intrinsic pontine glioma. Together, these findings indicate that BDNF–TrkB signalling promotes malignant synaptic plasticity and augments tumour progression.