Abstract Brain morphology has been shown to be highly heritable, yet only a small portion of the heritability is explained by the genetic variants discovered so far. Here we exploit the distributed nature of genetic effects across the brain and apply the Multivariate Omnibus Statistical Test (MOSTest) to genome-wide association studies (GWAS) of vertex-wise structural magnetic resonance imaging (MRI) cortical measures from N=35,657 participants in the UK Biobank. We identified 695 loci for cortical surface area and 539 for cortical thickness, in total 780 unique genetic loci associated with cortical morphology. This reflects an approximate 10-fold increase compared to the commonly applied univariate GWAS methods. Power analysis indicates that applying MOSTest to vertex-wise structural MRI data triples the effective sample size compared to conventional univariate GWAS approaches. Functional follow up including gene-based analyses implicate 10% of all protein-coding genes and point towards pathways involved in neurogenesis and cell differentiation.

Abstract The linear mixed-effects model (LME) is a versatile approach to account for dependence among observations. Many large-scale neuroimaging datasets with complex designs have increased the need for LME, however LME has seldom been used in whole-brain imaging analyses due to its heavy computational requirements. In this paper, we introduce a fast and efficient mixed-effects algorithm (FEMA) that makes whole-brain vertex-wise, voxel-wise, and connectome-wide LME analyses in large samples possible. We validate FEMA with extensive simulations, showing that the estimates of the fixed effects are equivalent to standard maximum likelihood estimates but obtained with orders of magnitude improvement in computational speed. We demonstrate the applicability of FEMA by studying the cross-sectional and longitudinal effects of age on region-of-interest level and vertex-wise cortical thickness, as well as connectome-wide functional connectivity values derived from resting state functional MRI, using longitudinal imaging data from the Adolescent Brain Cognitive Development SM Study release 4.0. Our analyses reveal distinct spatial patterns for the annualized changes in vertex-wise cortical thickness and connectome-wide connectivity values in early adolescence, highlighting a critical time of brain maturation. The simulations and application to real data show that FEMA enables advanced investigation of the relationships between large numbers of neuroimaging metrics and variables of interest while considering complex study designs, including repeated measures and family structures, in a fast and efficient manner. The source code for FEMA is available via: https://github.com/cmig-research-group/cmig_tools/ .

Abstract Genome-Wide Association studies have typically been limited to single phenotypes, given that high dimensional phenotypes incur a large multiple comparisons burden: ~1 million tests across the genome times the number of phenotypes. Recent work demonstrates that a Multivariate Omnibus Statistic Test (MOSTest) is well powered to discover genomic effects distributed across multiple phenotypes. Applied to cortical brain MRI morphology measures, MOSTest has resulted in a drastic improvement in power to discover loci when compared to established approaches (min-P). One question that arises is how well these discovered loci replicate in independent data. Here we perform 10 times cross validation within 35,644 individuals from UK Biobank for imaging measures of cortical area, thickness and sulcal depth (>1,000 dimensionality for each). By deploying a replication method that aggregates discovered effects distributed across multiple phenotypes, termed PolyVertex Score (PVS), we demonstrate a higher replication yield and comparable replication rate of discovered loci for MOSTest (# replicated loci: 348-845, replication rate: 94-95%) in independent data when compared with the established min-P approach (# replicated loci: 31-68, replication rate: 65-80%). An out-of-sample replication of discovered loci was conducted with a sample of 8,336 individuals from the Adolescent Brain Cognitive Development ® (ABCD) study, who are on average 50 years younger than UK Biobank individuals. We observe a higher replication yield and comparable replication rate of MOSTest compared to min-P. This finding underscores the importance of using well-powered multivariate techniques for both discovery and replication of high dimensional phenotypes in Genome-Wide Association studies.

Abstract Magnetic resonance imaging (MRI) studies of the human brain are now attaining larger sample sizes with more diverse samples. However, population stratification, a key factor driving heterogeneity and confounding of associations, is seldom accounted for in neuroimaging analyses. To investigate this issue, we assessed the impact of population stratification on multimodal imaging measures using baseline data from the Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) Study SM (n = 10,748). Given this sociodemographically diverse sample, which broadly reflects the population composition of the United States, we performed a thorough evaluation of the impact of population stratification on derived neuroimaging metrics across five different imaging modalities: task functional MRI (task fMRI), resting state functional MRI (rsMRI), diffusion tensor images (DTI), restricted spectrum images (RSI), and structural T1 MRI (sMRI). We used parental income level as an example to highlight the impact of population stratification in confounding brain-wide associations. We show that derived metrics from structural images have up to three times more signal related to population stratification than do functional images. Controlling for population stratification in statistical models leads to a substantial reduction in the association strength between variables of interests and imaging measures, indicating the scale of potential bias. Moreover, because of unequal access to resources (such as income) across ancestral groups in United States, population stratification effects on imaging features may bias associations between parental income levels and imaging features, as we demonstrate. Our results provide a guide for researchers to critically examine the impact of population stratification and to assist in avoiding spurious brain-behavior associations. Highlights Here, we conduct a comprehensive survey of the confounding impact of population stratification in large-scale imaging studies. Morphological features from structural imaging appear to be more susceptible to the confounding effects of population stratification than do functional imaging features. The population stratification tends to inflates the association strengths between the variable of interest and imaging features. When the variable of interest is highly colinear with the population stratification, such as income levels, brain associations cannot be differentiated and may be misattributed as mediating effects. It is critical to account for population stratification in imaging analyses.

ABSTRACT Individuals undergo protracted changes in cortical morphology during childhood and adolescence, coinciding with cognitive development. Studies quantifying the association between brain structure and cognition do not always assess regional cortical morphology relative to global brain measures and typically rely on mass univariate statistics or ROI-based analyses. After controlling for global brain measures, it is possible to detect a residual regionalisation pattern indicating the size or thickness of different regions relative to the total cortical surface area or mean thickness. Individual variability in regionalisation may be important for understanding and predicting between subject variability in cognitive performance. Here we sought to determine whether the relative configuration of cortical architecture across the whole cortex was associated with cognition using a novel multivariate omnibus statistical test (MOSTest) in 10,145 children aged 9-10 years from the Adolescent Brain and Cognitive Development (ABCD) Study. MOSTest is better powered to detect associations that are widely distributed across the cortex compared to methods that assume sparse associations. We then quantified the magnitude of the association between vertex-wise cortical morphology and cognitive performance using a linear weighted sum across vertices, based on the estimated vertex-wise effect sizes. We show that the relative pattern of cortical architecture, after removing the effects of global brain measures, predicted unique variance associated with cognition across different imaging modalities and cognitive domains. SIGNIFICANCE STATEMENT This paper demonstrates a significant advance in our understanding of the relationship between cortical morphology and individual variability in cognition. There is increasing evidence that brain-behaviour associations are distributed across the cortex. Using the unprecedented sample from the Adolescent Brain and Cognitive Development (ABCD) study and a novel application of a multivariate statistical approach (MOSTest), we have discovered specific distributed regionalization patterns across the cortex associated with cognition across multiple cognitive domains. This furthers our understanding of the relationship between brain structure and cognition, namely that these associations are not sparse and localized as assumed with traditional neuroimaging analyses. This multivariate method is extremely versatile and can be used in several different applications.

ABSTRACT The folding of the human cerebral cortex is a highly genetically regulated process that allows for a much larger surface area to fit into the cranial vault and optimizes functional organization. Sulcal depth is a robust, yet understudied measure of localized folding, previously associated with a range of neurodevelopmental disorders. Here, we report the first genome-wide association study of sulcal depth. Through the Multivariate Omnibus Statistical Test (MOSTest) applied to vertexwise measures from 33,748 participants of the UK Biobank (mean age 64.3 years, 52.0% female) we identified 856 genetic loci associated with sulcal depth at genome-wide significance (α=5×10 -8 ). Comparison with two other measures of cortical morphology, cortical thickness and surface area, indicated that sulcal depth has higher yield in terms of loci discovered, higher heritability and higher effective sample size. There was a large amount of genetic overlap between the three traits, with gene-based analyses indicating strong associations with neurodevelopmental processes. Our findings demonstrate sulcal depth is a promising MRI phenotype that may enhance our understanding of human cortical morphology.

ABSTRACT Cognitive performance in children is predictive of academic and social outcomes; therefore, understanding neurobiological mechanisms underlying individual differences in cognition during development may be important for improving quality of life. The belief that a single, psychological construct underlies many cognitive processes is pervasive throughout society. However, it is unclear if there is a consistent neural substrate underlying many cognitive processes. Here we show that a distributed configuration of cortical surface area and apparent thickness, when controlling for global imaging measures, is differentially associated with cognitive performance on different types of tasks in a large sample (N=10,145) of 9-11 year old children from the Adolescent Brain and Cognitive Development SM (ABCD) study. The minimal overlap in these regionalization patterns of association has implications for competing theories about developing intellectual functions. Surprisingly, not controlling for sociodemographic factors increased the similarity between these regionalization patterns. This highlights the importance of understanding the shared variance between sociodemographic factors, cognition and brain structure, particularly with a population-based sample such as ABCD.

The relative contributions of genetic variation and experience in shaping the morphology of the adolescent brain are not fully understood. Using longitudinal data from 11,665 subjects in the ABCD Study, we fit vertex-wise variance components including family effects, genetic effects, and subject-level effects using a computationally efficient framework. Variance in cortical thickness and surface area is largely attributable to genetic influence, whereas sulcal depth is primarily explained by subject-level effects. Our results identify areas with heterogeneous distributions of heritability estimates that have not been seen in previous work using data from cortical regions. We discuss the biological importance of subject-specific variance and its implications for environmental influences on cortical development and maturation.

Scores on intelligence tests have been reported to correlate significantly with educational, occupational and health outcomes. Twin and genome wide association studies in adults have revealed that intelligence scores are moderately heritable. We aimed to better understand the relationship between genetic variation and intelligence in the context of the developing brain. Specifically, we questioned if a genetic predictor of intelligence derived from a large GWAS dataset a) loaded on specific factors of cognition (i.e. fluid vs. crystallized) and b) were related to differences in cortical brain morphology measured using MRI scans. To do this we calculated an intelligence polygenic score (IPS) for the Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) baseline data, which consists of 11,875 nine- and ten- year old children across the US. We found that the IPS was a highly significant predictor of estimates of both fluid (t=8.7, p=3.0x10−18, 0.8% variance explained) and crystallized (t=17.1, p=2.0x10−64, 3.1% variance explained) cognition. Critically we found greater predictive power for crystallized than fluid (z=5.1, p=3.1x10−7), this result replicated in ancestry stratified analysis: for Europeans (z=4.7, 3.2 x10−8) and non-Europeans (z=2.6, p=9.4x10−3). This indicates a stronger loading of IPS on crystallized cognition. IPS was significantly related to total cortical surface area (t=5.5, p=2.5x10-8, 0.4% variance explained), but not mean thickness (t=2.0, p=0.045) - after Bonferroni correction. These results replicated in the European subsample (area: t=5.4, p=6.3x10-8, mean thickness: t=2.3, p=0.021), but not in the non-European subsample (area: t=2.4, p=0.016, mean thickness: t=-0.41, p=0.68). Vertex-wise analyses within the European group showed that the surface area association is largely global across the cortex. The stronger association of IPS with crystallized compared to fluid measures is consistent with recent results that more culturally dependent measures of cognition are more heritable. These findings in children provide new evidence relevant to the developmental origins of previously observed cognitive loadings and brain morphology patterns associated with polygenic predictors of intelligence.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

Zero-inflated outcomes are very common in behavioral data, particularly for responses to psychological questionnaires. Modeling these challenging distributions is further exacerbated by the absence of established statistical models capable of characterizing total signals attributed to whole-brain imaging features, making the accurate assessment of brain-behavior relationships particularly formidable. Given this critical need, we have developed a novel variational Bayes algorithm that characterizes the total signal captured by whole-brain imaging features for zero-inflated outcomes . Our zero-inflated variance (ZIV) estimator robustly estimates the fraction of variance explained (FVE) and the proportion of non-null effects from large-scale imaging data. In simulations, ZIV outperformed other linear prediction algorithms. Applying ZIV to data from one of the largest neuroimaging studies, the Adolescent Brain Cognitive Development SM (ABCD) Study, we found that whole-brain imaging features have a larger FVE for externalizing compared to internalizing behavior. We also demonstrate that the ZIV estimator, especially applied to focal sub-scales, can localize key neurocircuitry associated with human behavior.