The adult stem cell marker Lgr5 and its relative Lgr4 are often co-expressed in Wnt-driven proliferative compartments. We find that conditional deletion of both genes in the mouse gut impairs Wnt target gene expression and results in the rapid demise of intestinal crypts, thus phenocopying Wnt pathway inhibition. Mass spectrometry demonstrates that Lgr4 and Lgr5 associate with the Frizzled/Lrp Wnt receptor complex. Each of the four R-spondins, secreted Wnt pathway agonists, can bind to Lgr4, -5 and -6. In HEK293 cells, RSPO1 enhances canonical WNT signals initiated by WNT3A. Removal of LGR4 does not affect WNT3A signalling, but abrogates the RSPO1-mediated signal enhancement, a phenomenon rescued by re-expression of LGR4, -5 or -6. Genetic deletion of Lgr4/5 in mouse intestinal crypt cultures phenocopies withdrawal of Rspo1 and can be rescued by Wnt pathway activation. Lgr5 homologues are facultative Wnt receptor components that mediate Wnt signal enhancement by soluble R-spondin proteins. These results will guide future studies towards the application of R-spondins for regenerative purposes of tissues expressing Lgr5 homologues. The adult stem-cell marker Lgr5 and its family members encode orphan seven-transmembrane receptors that are similar to the receptors for the hormones FSH, LH and TSH, but their ligand and molecular function have been elusive. In experiments on intestinal epithelial crypt cells, binding of Lgr5 homologues to R-spondins — a family of secreted proteins linked to the Wnt signalling pathway — is shown to trigger downstream canonical Wnt signals through associated Frizzled–Lrp5/6 complexes. This work suggests that R-spondins have regenerative activity in tissues that express Lgr5 homologues.

All living things experience an increase in entropy, manifested as a loss of genetic and epigenetic information. In yeast, epigenetic information is lost over time due to the relocalization of chromatin-modifying proteins to DNA breaks, causing cells to lose their identity, a hallmark of yeast aging. Using a system called “ICE” (inducible changes to the epigenome), we find that the act of faithful DNA repair advances aging at physiological, cognitive, and molecular levels, including erosion of the epigenetic landscape, cellular exdifferentiation, senescence, and advancement of the DNA methylation clock, which can be reversed by OSK-mediated rejuvenation. These data are consistent with the information theory of aging, which states that a loss of epigenetic information is a reversible cause of aging.

Quiescent and aging hair follicle stem cells Stem cells enable normal cell homeostasis, but they also exist in a quiescent state, ready to proliferate and differentiate after tissue damage. Now, two studies reveal features of stem cells in the hair follicle, an epithelial mini-organ of the skin that is responsible for hair growth and recycling (see the Perspective by Chuong and Lei). Wang et al. found that the Foxc1 transcription factor is induced in activated hair follicle stem cells, which in turn promote Nfatc1 and BMP signaling, to reinforce quiescence. Matsumura et al. analyzed hair follicle stem cells during aging. They identified type XVII collagen (COL17A1) as key to hair thinning. DNA damage-induced depletion of COL17A1 triggered cell differentiation resulting in the shedding of epidermal keratinocytes from the skin surface. These changes then caused hair follicle shrinkage and hair loss. Science , this issue p. 559 , p. 613 ; see also p. 10.1126/science.aad4395

There are numerous hallmarks of aging in mammals, but no unifying cause has been identified. In budding yeast, aging is associated with a loss of epigenetic information that occurs in response to genome instability, particularly DNA double-strand breaks (DSBs). Mammals also undergo predictable epigenetic changes with age, including alterations to DNA methylation patterns that serve as epigenetic "age" clocks, but what drives these changes is not known. Using a transgenic mouse system called "ICE" (for inducible changes to the epigenome), we show that a tissue's response to non-mutagenic DSBs reorganizes the epigenome and accelerates physiological, cognitive, and molecular changes normally seen in older mice, including advancement of the epigenetic clock. These findings implicate DSB-induced epigenetic drift as a conserved cause of aging from yeast to mammals.