During the development of the cerebral cortex, progenitor cells produce neurons that migrate to laminar positions appropriate for their birth dates, adopt specific neuronal identities, and form appropriate local and long-distance axonal connections. Here, we report that forebrain embryonic zinc-finger-like protein ( Fezl ), a putative zinc-finger transcriptional repressor, is required for the differentiation of projection neurons in cortical layer 5. In Fezl -deficient mice, these neurons display molecular, morphological, and axonal targeting defects. The corticospinal tract was absent in Fezl -/- mice, corticotectal and pontine projections were severely reduced, and Fezl -expressing neurons formed aberrant axonal projections. The expression of many molecular markers for deep-layer neurons was reduced or absent in the Fezl -/- cerebral cortex. Most strikingly, Ctip2 , a transcription factor required for the formation of the corticospinal tract, was not expressed in the Fezl -deficient cortex. These results suggest that Fezl regulates the differentiation of layer 5 subcortical projection neurons.

All living things experience an increase in entropy, manifested as a loss of genetic and epigenetic information. In yeast, epigenetic information is lost over time due to the relocalization of chromatin-modifying proteins to DNA breaks, causing cells to lose their identity, a hallmark of yeast aging. Using a system called “ICE” (inducible changes to the epigenome), we find that the act of faithful DNA repair advances aging at physiological, cognitive, and molecular levels, including erosion of the epigenetic landscape, cellular exdifferentiation, senescence, and advancement of the DNA methylation clock, which can be reversed by OSK-mediated rejuvenation. These data are consistent with the information theory of aging, which states that a loss of epigenetic information is a reversible cause of aging.

Rheumatoid arthritis (RA) is an area of active drug development, with over 100 candidates in clinical trials. However, most of those drugs act on a small number of immunomodulatory targets. Drug candidates that act through new targets or mechanisms could expand treatment options for RA. We applied an integrative biomedical-informatics-based approach and in vivo testing to identify new drug candidates and therapeutic targets that could form the basis for future drug development in RA. A computational model of RA was constructed by integrating patient gene expression data, molecular interactions, and clinical drug-disease associations. Drug candidates were scored based on their predicted efficacy across these data types. FDA-approved treatments for RA were significantly enriched among the top-ranked candidates (p = 1.7x10-15). Ten high-scoring novel candidates were subsequently screened in the collagen-induced arthritis model of RA in rats. Treatment with three candidates, exenatide, olopatadine, and TXR-112, significantly reduced ankle size, alleviated limb inflammation, improved joint histopathology, and improved mobility as observed using a novel digital motion endpoint. These three drug candidates do not act on common RA therapeutic targets; however, links between known candidate pharmacology and pathological processes in RA suggest hypothetical mechanisms that could contribute to the observed efficacy. Future studies will help elucidate druggable targets, pathways, and mechanisms that could contribute to each candidate's efficacy in RA. The candidates may be modified and optimized to increase efficacy. Targets identified in these studies could also be the basis of new drug discovery initiatives.

There are numerous hallmarks of aging in mammals, but no unifying cause has been identified. In budding yeast, aging is associated with a loss of epigenetic information that occurs in response to genome instability, particularly DNA double-strand breaks (DSBs). Mammals also undergo predictable epigenetic changes with age, including alterations to DNA methylation patterns that serve as epigenetic "age" clocks, but what drives these changes is not known. Using a transgenic mouse system called "ICE" (for inducible changes to the epigenome), we show that a tissue's response to non-mutagenic DSBs reorganizes the epigenome and accelerates physiological, cognitive, and molecular changes normally seen in older mice, including advancement of the epigenetic clock. These findings implicate DSB-induced epigenetic drift as a conserved cause of aging from yeast to mammals.