SIRT6 is a member of a highly conserved family of NAD+-dependent deacetylases with various roles in metabolism, stress resistance, and life span. SIRT6-deficient mice develop normally but succumb to a lethal hypoglycemia early in life; however, the mechanism underlying this hypoglycemia remained unclear. Here, we demonstrate that SIRT6 functions as a histone H3K9 deacetylase to control the expression of multiple glycolytic genes. Specifically, SIRT6 appears to function as a corepressor of the transcription factor Hif1α, a critical regulator of nutrient stress responses. Consistent with this notion, SIRT6-deficient cells exhibit increased Hif1α activity and show increased glucose uptake with upregulation of glycolysis and diminished mitochondrial respiration. Our studies uncover a role for the chromatin factor SIRT6 as a master regulator of glucose homeostasis and may provide the basis for novel therapeutic approaches against metabolic diseases, such as diabetes and obesity.

Reprogramming of cellular metabolism is a key event during tumorigenesis. Despite being known for decades (Warburg effect), the molecular mechanisms regulating this switch remained unexplored. Here, we identify SIRT6 as a tumor suppressor that regulates aerobic glycolysis in cancer cells. Importantly, loss of SIRT6 leads to tumor formation without activation of known oncogenes, whereas transformed SIRT6-deficient cells display increased glycolysis and tumor growth, suggesting that SIRT6 plays a role in both establishment and maintenance of cancer. By using a conditional SIRT6 allele, we show that SIRT6 deletion in vivo increases the number, size, and aggressiveness of tumors. SIRT6 also functions as a regulator of ribosome metabolism by corepressing MYC transcriptional activity. Lastly, Sirt6 is selectively downregulated in several human cancers, and expression levels of SIRT6 predict prognosis and tumor-free survival rates, highlighting SIRT6 as a critical modulator of cancer metabolism. Our studies reveal SIRT6 to be a potent tumor suppressor acting to suppress cancer metabolism.

The chromatin-modifying protein SIRT6 has previously been shown to have anti-aging properties. Sundaresan et al. now show that SIRT6 expression is low in failing human hearts and SIRT6 in mice protects the heart by suppressing the activity of the c-Jun transcription factor, which acts as a global regulator of genes encoding components of the IGF-Akt signaling pathway. Abnormal activation of insulin-like growth factor (IGF)-Akt signaling is implicated in the development of various diseases, including heart failure. However, the molecular mechanisms that regulate activation of this signaling pathway are not completely understood. Here we show that sirtuin 6 (SIRT6), a nuclear histone deacetylase, functions at the level of chromatin to directly attenuate IGF-Akt signaling. SIRT6-deficient mice developed cardiac hypertrophy and heart failure, whereas SIRT6 transgenic mice were protected from hypertrophic stimuli, indicating that SIRT6 acts as a negative regulator of cardiac hypertrophy. SIRT6-deficient mouse hearts showed hyperactivation of IGF signaling–related genes and their downstream targets. Mechanistically, SIRT6 binds to and suppresses the promoter of IGF signaling–related genes by interacting with c-Jun and deacetylating histone 3 at Lys9 (H3K9). We also found reduced SIRT6 expression in human failing hearts. These findings disclose a new link between SIRT6 and IGF-Akt signaling and implicate SIRT6 in the development of cardiac hypertrophy and failure.

DNA damage is linked to multiple human diseases, such as cancer, neurodegeneration, and aging. Little is known about the role of chromatin accessibility in DNA repair. Here, we find that the deacetylase sirtuin 6 (SIRT6) is one of the earliest factors recruited to double-strand breaks (DSBs). SIRT6 recruits the chromatin remodeler SNF2H to DSBs and focally deacetylates histone H3K56. Lack of SIRT6 and SNF2H impairs chromatin remodeling, increasing sensitivity to genotoxic damage and recruitment of downstream factors such as 53BP1 and breast cancer 1 (BRCA1). Remarkably, SIRT6-deficient mice exhibit lower levels of chromatin-associated SNF2H in specific tissues, a phenotype accompanied by DNA damage. We demonstrate that SIRT6 is critical for recruitment of a chromatin remodeler as an early step in the DNA damage response, indicating that proper unfolding of chromatin plays a rate-limiting role. We present a unique crosstalk between a histone modifier and a chromatin remodeler, regulating a coordinated response to prevent DNA damage.

All living things experience an increase in entropy, manifested as a loss of genetic and epigenetic information. In yeast, epigenetic information is lost over time due to the relocalization of chromatin-modifying proteins to DNA breaks, causing cells to lose their identity, a hallmark of yeast aging. Using a system called “ICE” (inducible changes to the epigenome), we find that the act of faithful DNA repair advances aging at physiological, cognitive, and molecular levels, including erosion of the epigenetic landscape, cellular exdifferentiation, senescence, and advancement of the DNA methylation clock, which can be reversed by OSK-mediated rejuvenation. These data are consistent with the information theory of aging, which states that a loss of epigenetic information is a reversible cause of aging.

There are numerous hallmarks of aging in mammals, but no unifying cause has been identified. In budding yeast, aging is associated with a loss of epigenetic information that occurs in response to genome instability, particularly DNA double-strand breaks (DSBs). Mammals also undergo predictable epigenetic changes with age, including alterations to DNA methylation patterns that serve as epigenetic "age" clocks, but what drives these changes is not known. Using a transgenic mouse system called "ICE" (for inducible changes to the epigenome), we show that a tissue's response to non-mutagenic DSBs reorganizes the epigenome and accelerates physiological, cognitive, and molecular changes normally seen in older mice, including advancement of the epigenetic clock. These findings implicate DSB-induced epigenetic drift as a conserved cause of aging from yeast to mammals.

Abstract Background Cerebral ischemia-reperfusion injury (CIRI) after endovascular reperfusion treatment is associated with adverse prognosis in acute ischemic stroke patients. MicroRNAs contribute to CIRI and become the diagnostic and prognosis biomarkers for acute ischemic stroke. In this study, we investigate the role of microRNA-29a-5p in CIRI in the oxygen-glucose deprivation and reoxygenation (OGD/R) model of neurovascular cells. Methods The expression of microRNA-29a-5p in rat neurons, astrocytes, brain microvascular endothelial cells, microglia, and pericytes model of OGD/R were assessed. The astrocyte injury, phenotype shifting of reactive astrocytes, and regulation of microRNA-29a-5p target genes were evaluated after microRNA-29a-5p mimics and inhibitors treatment in the OGD/R model. Results MicroRNA-29a-5p decreased in the astrocyte model 24 hours after OGD/R but did not significantly change in the other neurovascular cells after OGD/R. Twelve predicted target genes for microRNA-29a-5p were significantly differentially expressed in the astrocyte OGD/R model; eleven participated in the Wnt signaling pathway. Increased microRNA-29a-5p alleviated astrocyte injury and cell apoptosis. Overexpression of microRNA-29a-5p suppressed neurotoxic A1 astrocyte markers of complement 3, FK506 binding protein 51, and Serping1 and increased neuroprotective A2 astrocyte markers of S100a10, Pentraxin 3, and Emp1. MicroRNA-29a-5p effectively regulated the direct target gene of Glycogen synthase kinase (GSK)-3β expression and its downstream β-catenin in astrocytes after OGD/R. Conclusions MicroRNA-29a-5p alleviated astrocyte injury, transformed the A1/A2 phenotype of reactive astrocyte, and regulated its direct target gene of GSK-3β and its downstream mediator of β-catenin in astrocytes after OGD/R. Astrocytic microRNA-29a-5p may be a protective target for reducing CIRI.