Abstract Age has a major effect on brain volume. However, the normative studies available are constrained by small sample sizes, restricted age coverage and significant methodological variability. These limitations introduce inconsistencies and may obscure or distort the lifespan trajectories of brain morphometry. In response, we capitalised on the resources of the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA) Consortium to examine the age-related morphometric trajectories of the ventricles, the basal ganglia (caudate, putamen, pallidum, and nucleus accumbens), the thalamus, hippocampus and amygdala using magnetic resonance imaging data obtained from 18,605 individuals aged 3-90 years. All subcortical structure volumes were at their maximum early in life; the volume of the basal ganglia showed a gradual monotonic decline thereafter while the volumes of the thalamus, amygdala and the hippocampus remained largely stable (with some degree of decline in thalamus) until the sixth decade of life followed by a steep decline thereafter. The lateral ventricles showed a trajectory of continuous enlargement throughout the lifespan. Significant age-related increase in inter-individual variability was found for the hippocampus and amygdala and the lateral ventricles. These results were robust to potential confounders and could be used to derive risk predictions for the early identification of diverse clinical phenotypes.

Both efavirenz and dolutegravir have been associated with neuropsychiatric side-effects and cognitive impairment. Furthermore, cerebrospinal fluid (CSF) HIV RNA escape has not been comprehensively studied in African populations. We aimed to examine changes in cognition, neuropsychiatric symptoms, and CSF viral control associated with the widespread switch from efavirenz-based to dolutegravir-based antiretroviral therapy (ART).

Background: Human immunodeficiency virus type-1 (HIV) infection can be controlled with combination antiretroviral therapy (cART), but neurocognitive impairment remains common even in treated and chronic HIV-infected (HIV+) cohorts. Identifying the neuroanatomical pathways associated with infection has the potential to delineate novel neuropathological processes underlying persisting deficits, yet individual neuroimaging studies have yielded inconsistent findings. The ENIGMA-HIV Working Group was established to harmonize data from diverse studies to identify the common effects of HIV-infection on brain structure. Methods: Data were pooled from 12 independent neuroHIV studies from Africa, Asia, Australia, Europe, and North America. Volume estimates for eight subcortical brain regions were extracted from T1-weighted MRI from 1,044 HIV+ adults (aged 22-81 years; 72.4% on cART; 70.3% male; 41.6% with detectable viral load (dVL)), to identify associations with plasma markers reflecting current immunosuppression (CD4+ T-cell count) or dVL. Follow-up analyses stratified data by cART status and sex. Bonferroni correction was used to determine statistical significance. Findings: Lower current CD4+ count was associated with smaller hippocampal ( β = 20.3 mm3 per 100 cells/mm3; p = 0.0001) and thalamic volumes ( β = 29.3; p = 0.003); in the subset of participants not on cART, it was associated with smaller putamen volumes ( β = 65.1; p = 0.0009). On average, a dVL was associated with smaller hippocampal (Cohen's d = 0.24; p = 0.0003) and amygdala volumes ( d = 0.18; p = 0.0058). Interpretation: In HIV+ individuals across five continents, smaller limbic volumes were consistently associated with current plasma markers. As we assessed cohorts with different inclusion/exclusion criteria and demographic distributions, these deficits may represent a generalizable brain-signature of HIV infection in the cART era. Our findings support the importance of achieving viral suppression and immune restoration for maintaining brain health. Funding: This work was supported, in part, by NIH grant U54 EB020403.

Background: Normative modeling is a statistical approach to quantify the degree to which a particular individual-level measure deviates from the pattern observed in a normative reference population. When applied to human brain morphometric measures it has the potential to inform about the significance of normative deviations for health and disease. Normative models can be implemented using a variety of algorithms that have not been systematically appraised. Methods: To address this gap, eight algorithms were compared in terms of performance and computational efficiency using brain regional morphometric data from 37,407 healthy individuals (53% female; aged 3-90 years) collated from 87 international MRI datasets. Performance was assessed with the mean absolute error (MAE) and computational efficiency was inferred from central processing unit (CPU) time. The algorithms evaluated were Ordinary Least Squares Regression (OLSR), Bayesian Linear Regression (BLR), Generalized Additive Models for Location, Scale, and Shape (GAMLSS), Parametric Lambda, Mu, Sigma (LMS), Gaussian Process Regression (GPR), Warped Bayesian Linear Regression (WBLG), Hierarchical Bayesian Regression (HBR), and Multivariable Fractional Polynomial Regression (MFPR). Model optimization involved testing nine covariate combinations pertaining to acquisition features, parcellation software versions, and global neuroimaging measures (i.e., total intracranial volume, mean cortical thickness, and mean cortical surface area). Findings: Statistical comparisons across models at PFDR<0.05 indicated that the MFPR-derived sex- and region-specific models with nonlinear polynomials for age and linear effects of global measures had superior predictive accuracy; the range of the MAE of the models of regional subcortical volumes was 70-520 mm3 and the corresponding ranges for regional cortical thickness and regional cortical surface area were 0.09-0.26 mm and 24-560 mm2, respectively. The MFPR-derived models were also computationally more efficient with a CPU time below one second compared to a range of 2 seconds to 60 minutes for the other algorithms. The performance of all sex- and region-specific MFPR models plateaued at sample sizes exceeding 3,000 and showed comparable MAEs across distinct 10-year age-bins covering the human lifespan. Interpretation: These results provide an empirically benchmarked framework for normative modeling of brain morphometry that is useful for interpreting prior literature and supporting future study designs. The model and tools described here are freely available through CentileBrain (https://centilebrain.org/), a user-friendly web platform.

Abstract Delineating age-related cortical trajectories in healthy individuals is critical given the association of cortical thickness with cognition and behaviour. Previous research has shown that deriving robust estimates of age-related brain morphometric changes requires large-scale studies. In response, we conducted a large-scale analysis of cortical thickness in 17,075 individuals aged 3-90 years by pooling data through the Lifespan Working group of the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA) Consortium. We used fractional polynomial (FP) regression to characterize age-related trajectories in cortical thickness, and we computed normalized growth centiles using the parametric Lambda, Mu, and Sigma (LMS) method. Inter-individual variability was estimated using meta-analysis and one-way analysis of variance. Overall, cortical thickness peaked in childhood and had a steep decrease during the first 2-3 decades of life; thereafter, it showed a gradual monotonic decrease which was steeper in men than in women particularly in middle-life. Notable exceptions to this general pattern were entorhinal, temporopolar and anterior cingulate cortices. Inter-individual variability was largest in temporal and frontal regions across the lifespan. Age and its FP combinations explained up to 59% variance in cortical thickness. These results reconcile uncertainties about age-related trajectories of cortical thickness; the centile values provide estimates of normative variance in cortical thickness, and may assist in detecting abnormal deviations in cortical thickness, and associated behavioural, cognitive and clinical outcomes.

For many traits, males show greater variability than females, with possible implications for understanding sex differences in health and disease. Here, the ENIGMA (Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis) Consortium presents the largest-ever mega-analysis of sex differences in variability of brain structure, based on international data spanning nine decades of life. Subcortical volumes, cortical surface area and cortical thickness were assessed in MRI data of 16,683 healthy individuals 1-90 years old (47% females). We observed patterns of greater male than female between-subject variance for all brain measures. This pattern was stable across the lifespan for 50% of the subcortical structures, 70% of the regional area measures, and nearly all regions for thickness. Our findings that these sex differences are present in childhood implicate early life genetic or gene-environment interaction mechanisms. The findings highlight the importance of individual differences within the sexes, that may underpin sex-specific vulnerability to disorders.