It has been postulated that homeostatic mechanisms maintain stable circuit function by keeping neuronal firing within a set point range, but such firing rate homeostasis has never been demonstrated in vivo. Here we use chronic multielectrode recordings to monitor firing rates in visual cortex of freely behaving rats during chronic monocular visual deprivation (MD). Firing rates in V1 were suppressed over the first 2 day of MD but then rebounded to baseline over the next 2–3 days despite continued MD. This drop and rebound in firing was accompanied by bidirectional changes in mEPSC amplitude measured ex vivo. The rebound in firing was independent of sleep-wake state but was cell type specific, as putative FS and regular spiking neurons responded to MD with different time courses. These data establish that homeostatic mechanisms within the intact CNS act to stabilize neuronal firing rates in the face of sustained sensory perturbations.

Abstract Microglia are the resident macrophages of the brain that emerge in early development and play vital role disease states, as well as in normal development. Many fundamental questions about microglia diversity and function during human brain development remain unanswered, as we currently lack cellular-resolution datasets focusing on microglia in developing primary tissue, or experimental strategies for interrogating their function. Here, we report an integrative analysis of microglia throughout human brain development, which reveals molecular signatures of stepwise maturation, as well as human-specific cytokine-associated subtype that emerges around the onset of neurogenesis. To demonstrate the utility of this atlas, we have compared microglia across several culture models, including cultured primary microglia, pluripotent stem cell-derived microglia. We identify gene expression signatures differentially recruited and attenuated across experimental models, which will accelerate functional characterization of microglia across perturbations, species, and disease conditions. Finally, we identify a role for human microglia in development of synchronized network activity using a xenotransplantation model of human microglia into cerebral organoids.

Abstract Meaningful and simplified representations of neural activity can yield insights into how and what information is being processed within a neural circuit. However, without labels, finding representations that reveal the link between the brain and behavior can be challenging. Here, we introduce a novel unsupervised approach for learning disentangled representations of neural activity called Swap-VAE . Our approach combines a generative modeling framework with an instance-specific alignment loss that tries to maximize the representational similarity between transformed views of the input (brain state). These transformed (or augmented) views are created by dropping out neurons and jittering samples in time, which intuitively should lead the network to a representation that maintains both temporal consistency and invariance to the specific neurons used to represent the neural state. Through evaluations on both synthetic data and neural recordings from hundreds of neurons in different primate brains, we show that it is possible to build representations that disentangle neural datasets along relevant latent dimensions linked tso behavior.

SUMMARY Sleep is vitally important for brain function, yet its core restorative process remains an open question. Sleep is assumed to subserve homeostatic processes in the brain because sleep restores functional capacity, and stable function requires compensatory tuning of circuits in the face of experience. However, the set-point around which sleep tunes circuit computation is unknown; for more than four decades, the homeostatic aspect of sleep has been approximated by a heuristic model whose strongest correlate is Slow-wave Activity (SWA). While SWA can indicate sleep pressure, it fails to explain why animals need sleep. In contrast, criticality is a computational regime that optimizes information processing capacity, and is a homeostatically regulated set-point in isocortical circuits. Consistent with the effects of waking, criticality is degraded by experience-dependent plasticity. Whether criticality is the computational set-point of sleep is unknown. To address this question, we evaluated the effects of sleep and wake on emergent dynamics in ensembles of cortical neurons recorded continuously for 10-14 d in freely behaving rats. We show that normal waking experience progressively disrupts criticality, and that sleep functions to restore critical dynamics. Criticality is perturbed in a context-dependent manner depending on behavior and environmental variables, and waking experience is causal in driving these effects. The degree of deviation from criticality is robustly predictive of future sleep/wake behavior, more accurate than SWA, behavioral history, and other neural measures. Our results demonstrate that perturbation and recovery of criticality is a network homeostatic mechanism consistent with the core, restorative function of sleep.

Summary Mutations in Shank3 are strongly associated with autism spectrum disorders and circuit disfunction, but a unified view of how Shank3 loss disrupts circuit function and excitability is lacking. Stabilizing, homeostatic forms of synaptic and intrinsic plasticity are critical for preventing circuit hyper- or hypo-excitability, leading us to ask whether Shank3 loss perturbs circuits by disrupting homeostatic plasticity. We show that Shank3 loss abolishes synaptic and intrinsic homeostatic plasticity, which can be rescued by lithium(Li), a drug with therapeutic potential in human Shankopathies. Further, Shank3 loss in vivo severely compromises the ability of visual cortical circuits to recover from perturbations to sensory drive. Our findings suggest that the loss of homeostatic compensation is a critical endophenotype that can explain a range of circuit disfunctions in Shankopathies.

Abstract The Internet of Things (IoT) provides a simple framework to easily control online devices. IoT is now a commonplace tool used by technology companies, but it is rarely used in biology experiments. IoT can benefit research through alarm notifications, automation, and the real-time monitoring of experiments. We developed and implemented an IoT architecture to control biological devices used in experiments. We developed our own electrophysiology, microscopy, and microfluidic devices so that may be controlled through a unified IoT architecture. The system allows each device to be monitored and controlled through an online web tool. We present our IoT architecture so other labs may replicate it for their own experiments.

Abstract Human genetics have defined a new autism-associated syndrome caused by loss-of-function mutations in MYT1L , a transcription factor known for enabling fibroblast-to-neuron conversions. However, how MYT1L mutation causes autism, ADHD, intellectual disability, obesity, and brain anomalies is unknown. Here, we develop a mouse model of this syndrome. Physically, Myt1l haploinsufficiency causes obesity, white-matter thinning, and microcephaly in the mice, mimicking clinical phenotypes. During brain development we discovered disrupted gene expression, mediated in part by loss of Myt1l gene target activation, and identified precocious neuronal differentiation as the mechanism for microcephaly. In contrast, in adults we discovered that mutation results in failure of transcriptional and chromatin maturation, echoed in disruptions in baseline physiological properties of neurons. This results in behavioral anomalies including hyperactivity, muscle weakness and fatigue, and social alterations with more severe phenotypes in males. Overall, our findings provide insight into the mechanistic underpinnings of this disorder and enable future preclinical studies.

ABSTRACT The relationship between brainwide functional decline and accumulation of pathological protein aggregates in Alzheimer’s disease (AD) is complex and not well understood. A set of highly interconnected cortical regions known as the default mode network (DMN) exhibits selective vulnerability to both functional decline and amyloid beta (Aβ) plaques in early AD. One possibility is that early Aβ accumulation in the DMN drives vulnerability. However, it is unknown whether there is something intrinsic to neuronal projections within the DMN that biases these circuits towards dysfunction. Here we directly test this hypothesis using long-term recordings of the spiking activity of ensembles of single units in freely behaving mice characterized by global cortical and hippocampal Aβ burden (APP/PS1). Specifically, we track the interactions of a population of neurons within a DMN region and two additional populations that comprise monosynaptic targets, one within and the other outside the DMN. In addition, we record single neurons in hippocampus and examine interactions between in-DMN and out-DMN cortical circuits triggered on hippocampal sharp-wave ripples, stereotyped hippocampal events that contribute to memory consolidation in the cortex. We examine the statistics of local activity as well as inter-regional communication in a region, genotype, and brain-state dependent manner. Our data reveal dysfunction restricted to in-DMN projecting circuits. In contrast, communication along neuronal projections that originate in the DMN but target out-DMN populations are equivalent in APP/PS1 and WT mice. Circuit dysfunction is most evident throughout sleep as well as within sharp-wave ripples. Our results indicate that cells in the DMN exhibit differential intrinsic vulnerability to amyloid injury dependent on their projection targets.