We report the detection with the Proportional Counter Array (PCA) on board the Rossi X-Ray Timing Explorer (RXTE) of millisecond variability in the X-ray emission from the low-mass X-ray binary 4U 1728-34. Pulsations at 363 Hz with amplitudes (rms) of 2.5%-10% are present in six of the eight bursts analyzed to date. The strongest were seen in two successive bursts recorded on 1996 February 16 when the quiescent count rate was near the highest seen by PCA. The pulsations during these bursts show frequency changes of 1.5 Hz during the first few seconds but become effectively coherent as the burst decays. We interpret the 363 Hz pulsations as rotationally induced modulations of inhomogeneous burst emission. This represents the first compelling evidence for a millisecond spin period in a low-mass X-ray binary. Complex, intensity-dependent, millisecond X-ray variability is also present in all the quiescent flux intervals we examined. Most interesting was the behavior as the count rate approached its highest observed level. Two quasi-periodic oscillations (QPOs) were simultaneously observed in the 650-1100 Hz range. Both QPOs increased in frequency together, maintaining a nearly constant frequency separation of about 363 Hz, the spin period inferred from the burst oscillations. This phenomenology is strongly suggestive of the magnetospheric beat frequency model proposed for the horizontal-branch oscillations (HBOs) seen in Z sources. We discuss this and several other possible physical interpretations for the observed X-ray variability.

Abstract Macrophages are abundant in solid tumours and typically associate with poor prognosis, but macrophage clusters in tumour nests have also been reported as beneficial even though dispersed macrophages would have more contacts with cancer cells. Here, by maximizing both phagocytic activity and macrophage numbers, we discover cooperative phagocytosis by low entropy clusters in rapidly growing engineered immuno-tumouroids. The results fit the calculus of proliferation-versus-engulfment, and rheological measurements and molecular perturbations provide a basis for understanding phagocytic disruption of a tumour’s cohesive forces in soft cellular phases. The perturbations underscore the utility of suppressing a macrophage checkpoint in combination with an otherwise ineffective tumour-opsonizing monoclonal antibody, and the approach translates in vivo to tumour elimination that durably protects mice from re-challenge and metastasis. Adoptive transfer of engineered macrophages increases the fraction of mice that eliminate tumours and potentially overcomes checkpoint blockade challenges in solid tumours like insufficient permeation of blocking antibodies and on-target, off-tumour binding. Finally, anti-cancer IgG induced in vivo are tumour-specific but multi-epitope and contribute to a phagocytic feedback that drives macrophage clustering in vitro . Given that solid tumours remain challenging for immunotherapies, durable anti-tumour responses here illustrate unexpected advantages in maximizing net phagocytic activity.

ABSTRACT Brain imaging and genomics are critical tools enabling characterization of the genetic basis of brain disorders. However, imaging large cohorts is expensive, and may be unavailable for legacy datasets used for genome-wide association studies (GWAS). Using an integrated feature selection/aggregation model, we developed Image-Mediated Association Study (IMAS), which utilizes borrowed imaging/genomics data to conduct association mapping in legacy GWAS cohorts. By leveraging the UK Biobank image-derived phenotypes (IDPs), IMAS discovered genetic bases underlying four neuropsychiatric disorders and verified them by analyzing annotations, pathways, and expression Quantitative Trait Loci (eQTLs). A cerebellar-mediated mechanism was identified to be common to the four disorders. Simulations show that, if the goal is identifying genetic risk, IMAS is more powerful than a hypothetical protocol in which the imaging results were available in the GWAS dataset. This implies the feasibility of reanalyzing legacy GWAS datasets without conducting additional imaging, yielding cost-savings for integrated analysis of genetics and imaging.

Abstract Most organophosphates (OPs) are hydrophobic, and after exposure, can sequester into lipophilic regions within the body, such as adipose tissue, resulting in long term chronic effects. Consequently, there is an urgent need for therapeutic agents that can decontaminate OPs in these hydrophobic regions. Accordingly, an enzyme–polymer surfactant nanocomplex is designed and tested comprising chemically supercharged phosphotriesterase ( Agrobacterium radiobacter ; arPTE) electrostatically conjugated to amphiphilic polymer surfactant chains ([cat.arPTE][S − ]). Experimentally‐derived structural data are combined with molecular dynamics (MD) simulations to provide atomic level detail on conformational ensembles of the nanocomplex using dielectric constants relevant to aqueous and lipidic microenvironments. These show the formation of a compact admicelle pseudophase surfactant corona under aqueous conditions, which reconfigures to yield an extended conformation at a low dielectric constant, providing insight into the mechanism underpinning cell membrane binding. Significantly, it demonstrated that [cat.arPTE][S − ] spontaneously binds to human mesenchymal stem cell membranes (hMSCs), resulting in on‐cell OP hydrolysis. Moreover, the nanoconstruct can endocytose and partition into the intracellular fatty vacuoles of adipocytes and hydrolyze sequestered OP.

ABSTRACT Linkage disequilibrium (LD) is a fundamental concept in genetics; critical for studying genetic associations and molecular evolution. However, LD measurements are only reliable for common genetic variants, leaving low-frequency variants unanalyzed. In this work, we introduce cumulative LD (cLD), a stable statistic that captures the rare-variant LD between genetic regions, which reflects more biological interactions between variants, in addition to lack of recombination. We derived the theoretical variance of cLD using delta methods to demonstrate its higher stability than LD for rare variants. This property is also verified by bootstrapped simulations using real data. In application, we find cLD reveals an increased genetic association between genes in 3D chromatin interactions, a phenomenon recently reported negatively by calculating standard LD between common variants. Additionally, we show that cLD is higher between gene pairs reported in interaction databases, identifies unreported protein-protein interactions, and reveals interacting genes distinguishing case/control samples in association studies.