Placebo analgesia involves the endogenous opioid system, as administration of the opioid antagonist naloxone decreases placebo analgesia. To investigate the opioidergic mechanisms that underlie placebo analgesia, we combined naloxone administration with functional magnetic resonance imaging. Naloxone reduced both behavioral and neural placebo effects as well as placebo-induced responses in pain-modulatory cortical structures, such as the rostral anterior cingulate cortex (rACC). In a brainstem-specific analysis, we observed a similar naloxone modulation of placebo-induced responses in key structures of the descending pain control system, including the hypothalamus, the periaqueductal gray (PAG), and the rostral ventromedial medulla (RVM). Most importantly, naloxone abolished placebo-induced coupling between rACC and PAG, which predicted both neural and behavioral placebo effects as well as activation of the RVM. These findings show that opioidergic signaling in pain-modulating areas and the projections to downstream effectors of the descending pain control system are crucially important for placebo analgesia.

An individual’s expectation that a pain treatment will or will not work can alter both its subjective effectiveness and the pain-related activity in the brain.

Placebo analgesia is one of the most striking examples of the cognitive modulation of pain perception and the underlying mechanisms are finally beginning to be understood. According to pharmacological studies, the endogenous opioid system is essential for placebo analgesia. Recent functional imaging data provides evidence that the rostral anterior cingulate cortex (rACC) represents a crucial cortical area for this type of endogenous pain control. We therefore hypothesized that placebo analgesia recruits other brain areas outside the rACC and that interactions of the rACC with these brain areas mediate opioid-dependent endogenous antinociception as part of a top–down mechanism. Nineteen healthy subjects received and rated painful laser stimuli to the dorsum of both hands, one of them treated with a fake analgesic cream (placebo). Painful stimulation was preceded by an auditory cue, indicating the side of the next laser stimulation. BOLD-responses to the painful laser-stimulation during the placebo and no-placebo condition were assessed using event-related fMRI. After having confirmed placebo related activity in the rACC, a connectivity analysis identified placebo dependent contributions of rACC activity with bilateral amygdalae and the periaqueductal gray (PAG). This finding supports the view that placebo analgesia depends on the enhanced functional connectivity of the rACC with subcortical brain structures that are crucial for conditioned learning and descending inhibition of nociception.

Functional magnetic resonance imaging of the human spinal cord reveals a mechanism for placebo analgesia.

The decision as to whether a sensation is perceived as painful does not only depend on sensory input but also on the significance of the stimulus. Here, we show that the degree to which an impending stimulus is interpreted as threatening biases perceptual decisions about pain and that this bias toward pain manifests before stimulus encounter. Using functional magnetic resonance imaging we investigated the neural mechanisms underlying the influence of an experimental manipulation of threat on the perception of laser stimuli as painful. In a near-threshold pain detection paradigm, physically identical stimuli were applied under the participants' assumption that the stimulation is entirely safe (low threat) or potentially harmful (high threat). As hypothesized, significantly more stimuli were rated as painful in the high threat condition. This context-dependent classification of a stimulus as painful was predicted by the prestimulus signal level in the anterior insula, suggesting that this structure integrates information about the significance of a stimulus into the decision about pain. The anticipation of pain increased the prestimulus functional connectivity between the anterior insula and the midcingulate cortex (MCC), a region that was significantly more active during stimulation the more a participant was biased to rate the stimulation as painful under high threat. These findings provide evidence that the anterior insula and MCC as a “salience network” integrate information about the significance of an impending stimulation into perceptual decision-making in the context of pain.

Placebo and nocebo effects occur in clinical or laboratory medical contexts after administration of an inert treatment or as part of active treatments and are due to psychobiological mechanisms such as expectancies of the patient. Placebo and nocebo studies have evolved from predominantly methodological research into a far-reaching interdisciplinary field that is unravelling the neurobiological, behavioural and clinical underpinnings of these phenomena in a broad variety of medical conditions. As a consequence, there is an increasing demand from health professionals to develop expert recommendations about evidence-based and ethical use of placebo and nocebo effects for clinical practice.A survey and interdisciplinary expert meeting by invitation was organized as part of the 1st Society for Interdisciplinary Placebo Studies (SIPS) conference in 2017. Twenty-nine internationally recognized placebo researchers participated.There was consensus that maximizing placebo effects and minimizing nocebo effects should lead to better treatment outcomes with fewer side effects. Experts particularly agreed on the importance of informing patients about placebo and nocebo effects and training health professionals in patient-clinician communication to maximize placebo and minimize nocebo effects.The current paper forms a first step towards developing evidence-based and ethical recommendations about the implications of placebo and nocebo research for medical practice, based on the current state of evidence and the consensus of experts. Future research might focus on how to implement these recommendations, including how to optimize conditions for educating patients about placebo and nocebo effects and providing training for the implementation in clinical practice.

Pain is a highly subjective experience that can be substantially influenced by differences in individual susceptibility as well as personality. How susceptibility to pain and personality translate to brain activity is largely unknown. Here, we report that the functional connectivity of two key brain areas before a sensory event reflects the susceptibility to a subsequent noxious stimulus being perceived as painful. Specifically, the prestimulus connectivity among brain areas related to the subjective perception of the body and to the modulation of pain (anterior insular cortex and brainstem, respectively) determines whether a noxious event is perceived as painful. Further, these effects of prestimulus connectivity on pain perception covary with pain-relevant personality traits. More anxious and pain-attentive individuals display weaker descending connectivity to pain modulatory brain areas. We conclude that variations in functional connectivity underlie personality-related differences in individual susceptibility to pain.

Abstract The brain systems underlying placebo analgesia are insufficiently understood. Here we performed a systematic, participant-level meta-analysis of experimental functional neuroimaging studies of evoked pain under stimulus-intensity-matched placebo and control conditions, encompassing 603 healthy participants from 20 (out of 28 eligible) studies. We find that placebo vs. control treatments induce small, widespread reductions in pain-related activity, particularly in regions belonging to ventral attention (including mid-insula) and somatomotor networks (including posterior insula). Behavioral placebo analgesia correlates with reduced pain-related activity in these networks and the thalamus, habenula, mid-cingulate, and supplementary motor area. Placebo-associated activity increases occur mainly in frontoparietal regions, with high between-study heterogeneity. We conclude that placebo treatments affect pain-related activity in multiple brain areas, which may reflect changes in nociception and/or other affective and decision-making processes surrounding pain. Between-study heterogeneity suggests that placebo analgesia is a multi-faceted phenomenon involving multiple cerebral mechanisms that differ across studies.

Abstract Brain-Wide Association Studies (BWAS) have become a dominant method for linking mind and brain over the past 30 years. Univariate models test tens to hundreds of thousands of brain voxels individually, whereas multivariate models (‘multivariate BWAS’) integrate signals across brain regions into a predictive model. Numerous problems have been raised with univariate BWAS, including lack of power and reliability and an inability to account for pattern-level information embedded in distributed neural circuits 1–3 . Multivariate predictive models address many of these concerns, and offer substantial promise for delivering brain-based measures of behavioral and clinical states and traits 2,3 . In their recent paper 4 , Marek et al. evaluated the effects of sample size on univariate and multivariate BWAS in three large-scale neuroimaging dataset and came to the general conclusion that “BWAS reproducibility requires samples with thousands of individuals” . We applaud their comprehensive analysis, and we agree that (a) large samples are needed when conducting univariate BWAS of individual differences in trait measures, and (b) multivariate BWAS reveal substantially larger effects and are therefore more highly powered. However, we disagree with Marek et al.’s claims that multivariate BWAS provide “inflated in-sample associations” that often fail to replicate (i.e., are underpowered), and that multivariate BWAS consequently require thousands of participants when predicting trait-level individual differences. Here we substantiate that (i) with appropriate methodology, the reported in-sample effect size inflation in multivariate BWAS can be entirely eliminated, and (ii) in most cases, multivariate BWAS effects are replicable with substantially smaller sample sizes (Figure 1).

Abstract Prediction errors are thought to drive associative fear learning. Surprisingly little is known about the possible contribution of the cerebellum. To address this question, healthy participants underwent a differential fear conditioning paradigm during 7T magnetic resonance imaging. An event-related design allowed us to separate cerebellar fMRI signals related to the visual conditioned stimulus (CS) from signals related to the subsequent unconditioned stimulus (US; an aversive electric shock). We found significant activation of cerebellar lobules Crus I and VI bilaterally related to the CS+ compared to the CS-. Most importantly, significant activation of lobules Crus I and VI was also present during the unexpected omission of the US in unreinforced CS+ acquisition trials. This activation disappeared during extinction when US omission became expected. These findings provide evidence that the cerebellum has to be added to the neural network processing predictions and prediction errors in the emotional domain.