EN
Erik Nimwegen
Author with expertise in Regulation of RNA Processing and Function
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
33
(55% Open Access)
Cited by:
4,130
h-index:
53
/
i10-index:
103
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

An Atlas of Combinatorial Transcriptional Regulation in Mouse and Man

Timothy Ravasi et al.Mar 1, 2010
+43
C
H
T
Combinatorial interactions among transcription factors are critical to directing tissue-specific gene expression. To build a global atlas of these combinations, we have screened for physical interactions among the majority of human and mouse DNA-binding transcription factors (TFs). The complete networks contain 762 human and 877 mouse interactions. Analysis of the networks reveals that highly connected TFs are broadly expressed across tissues, and that roughly half of the measured interactions are conserved between mouse and human. The data highlight the importance of TF combinations for determining cell fate, and they lead to the identification of a SMAD3/FLI1 complex expressed during development of immunity. The availability of large TF combinatorial networks in both human and mouse will provide many opportunities to study gene regulation, tissue differentiation, and mammalian evolution.
0
Citation705
0
Save
0

Decay Rates of Human mRNAs: Correlation With Functional Characteristics and Sequence Attributes

Edward Yang et al.Aug 1, 2003
+4
M
E
E
Although mRNA decay rates are a key determinant of the steady-state concentration for any given mRNA species, relatively little is known, on a population level, about what factors influence turnover rates and how these rates are integrated into cellular decisions. We decided to measure mRNA decay rates in two human cell lines with high-density oligonucleotide arrays that enable the measurement of decay rates simultaneously for thousands of mRNA species. Using existing annotation and the Gene Ontology hierarchy of biological processes, we assign mRNAs to functional classes at various levels of resolution and compare the decay rate statistics between these classes. The results show statistically significant organizational principles in the variation of decay rates among functional classes. In particular, transcription factor mRNAs have increased average decay rates compared with other transcripts and are enriched in “fast-decaying” mRNAs with half-lives <2 h. In contrast, we find that mRNAs for biosynthetic proteins have decreased average decay rates and are deficient in fast-decaying mRNAs. Our analysis of data from a previously published study of Saccharomyces cerevisiae mRNA decay shows the same functional organization of decay rates, implying that it is a general organizational scheme for eukaryotes. Additionally, we investigated the dependence of decay rates on sequence composition, that is, the presence or absence of short mRNA motifs in various regions of the mRNA transcript. Our analysis recovers the positive correlation of mRNA decay with known AU-rich mRNA motifs, but we also uncover further short mRNA motifs that show statistically significant correlation with decay. However, we also note that none of these motifs are strong predictors of mRNA decay rate, indicating that the regulation of mRNA decay is more complex and may involve the cooperative binding of several RNA-binding proteins at different sites.
0
Citation596
0
Save
0

Neutral evolution of mutational robustness

Erik Nimwegen et al.Aug 17, 1999
M
J
E
We introduce and analyze a general model of a population evolving over a network of selectively neutral genotypes. We show that the population's limit distribution on the neutral network is solely determined by the network topology and given by the principal eigenvector of the network's adjacency matrix. Moreover, the average number of neutral mutant neighbors per individual is given by the matrix spectral radius. These results quantify the extent to which populations evolve mutational robustness-the insensitivity of the phenotype to mutations-and thus reduce genetic load. Because the average neutrality is independent of evolutionary parameters-such as mutation rate, population size, and selective advantage-one can infer global statistics of neutral network topology by using simple population data available from in vitro or in vivo evolution. Populations evolving on neutral networks of RNA secondary structures show excellent agreement with our theoretical predictions.
0
Citation590
0
Save
0

Automated Reconstruction of Whole-Genome Phylogenies from Short-Sequence Reads

Frederic Bertels et al.Mar 5, 2014
+2
M
O
F
Studies of microbial evolutionary dynamics are being transformed by the availability of affordable high-throughput sequencing technologies, which allow whole-genome sequencing of hundreds of related taxa in a single study. Reconstructing a phylogenetic tree of these taxa is generally a crucial step in any evolutionary analysis. Instead of constructing genome assemblies for all taxa, annotating these assemblies, and aligning orthologous genes, many recent studies 1) directly map raw sequencing reads to a single reference sequence, 2) extract single nucleotide polymorphisms (SNPs), and 3) infer the phylogenetic tree using maximum likelihood methods from the aligned SNP positions. However, here we show that, when using such methods to reconstruct phylogenies from sets of simulated sequences, both the exclusion of nonpolymorphic positions and the alignment to a single reference genome, introduce systematic biases and errors in phylogeny reconstruction. To address these problems, we developed a new method that combines alignments from mappings to multiple reference sequences and show that this successfully removes biases from the reconstructed phylogenies. We implemented this method as a web server named REALPHY (Reference sequence Alignment-based Phylogeny builder), which fully automates phylogenetic reconstruction from raw sequencing reads.
0
Citation444
0
Save
0

Sox4 Is a Master Regulator of Epithelial-Mesenchymal Transition by Controlling Ezh2 Expression and Epigenetic Reprogramming

Neha Tiwari et al.Jun 1, 2013
+7
L
V
N
Gene expression profiling has uncovered the transcription factor Sox4 with upregulated activity during TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition (EMT) in normal and cancerous breast epithelial cells. Sox4 is indispensable for EMT and cell survival in vitro and for primary tumor growth and metastasis in vivo. Among several EMT-relevant genes, Sox4 directly regulates the expression of Ezh2, encoding the Polycomb group histone methyltransferase that trimethylates histone 3 lysine 27 (H3K27me3) for gene repression. Ablation of Ezh2 expression prevents EMT, whereas forced expression of Ezh2 restores EMT in Sox4-deficient cells. Ezh2-mediated H3K27me3 marks associate with key EMT genes, representing an epigenetic EMT signature that predicts patient survival. Our results identify Sox4 as a master regulator of EMT by governing the expression of the epigenetic modifier Ezh2.
0
Citation444
0
Save
0

The transcriptional network that controls growth arrest and differentiation in a human myeloid leukemia cell line

Harukazu Suzuki et al.Apr 19, 2009
+102
E
D
H
The FANTOM4 study identified transcriptional start sites active during proliferation arrest and differentiation of the human monocytic cell line THP-1. Systematic knockdown of 52 transcription factors provide support for their model in which a complex transcriptional network regulates the differentiation process. Using deep sequencing (deepCAGE), the FANTOM4 study measured the genome-wide dynamics of transcription-start-site usage in the human monocytic cell line THP-1 throughout a time course of growth arrest and differentiation. Modeling the expression dynamics in terms of predicted cis-regulatory sites, we identified the key transcription regulators, their time-dependent activities and target genes. Systematic siRNA knockdown of 52 transcription factors confirmed the roles of individual factors in the regulatory network. Our results indicate that cellular states are constrained by complex networks involving both positive and negative regulatory interactions among substantial numbers of transcription factors and that no single transcription factor is both necessary and sufficient to drive the differentiation process.
0
Citation422
0
Save
0

Inference of miRNA targets using evolutionary conservation and pathway analysis

Dimos Gaidatzis et al.Mar 1, 2007
M
J
E
D
Abstract Background MicroRNAs have emerged as important regulatory genes in a variety of cellular processes and, in recent years, hundreds of such genes have been discovered in animals. In contrast, functional annotations are available only for a very small fraction of these miRNAs, and even in these cases only partially. Results We developed a general Bayesian method for the inference of miRNA target sites, in which, for each miRNA, we explicitly model the evolution of orthologous target sites in a set of related species. Using this method we predict target sites for all known miRNAs in flies, worms, fish, and mammals. By comparing our predictions in fly with a reference set of experimentally tested miRNA-mRNA interactions we show that our general method performs at least as well as the most accurate methods available to date, including ones specifically tailored for target prediction in fly. An important novel feature of our model is that it explicitly infers the phylogenetic distribution of functional target sites, independently for each miRNA. This allows us to infer species-specific and clade-specific miRNA targeting. We also show that, in long human 3' UTRs, miRNA target sites occur preferentially near the start and near the end of the 3' UTR. To characterize miRNA function beyond the predicted lists of targets we further present a method to infer significant associations between the sets of targets predicted for individual miRNAs and specific biochemical pathways, in particular those of the KEGG pathway database. We show that this approach retrieves several known functional miRNA-mRNA associations, and predicts novel functions for known miRNAs in cell growth and in development. Conclusion We have presented a Bayesian target prediction algorithm without any tunable parameters, that can be applied to sequences from any clade of species. The algorithm automatically infers the phylogenetic distribution of functional sites for each miRNA, and assigns a posterior probability to each putative target site. The results presented here indicate that our general method achieves very good performance in predicting miRNA target sites, providing at the same time insights into the evolution of target sites for individual miRNAs. Moreover, by combining our predictions with pathway analysis, we propose functions of specific miRNAs in nervous system development, inter-cellular communication and cell growth. The complete target site predictions as well as the miRNA/pathway associations are accessible on the ElMMo web server.
0
Citation319
0
Save
0

ISMARA: automated modeling of genomic signals as a democracy of regulatory motifs

Piotr Balwierz et al.Feb 10, 2014
+3
P
M
P
Accurate reconstruction of the regulatory networks that control gene expression is one of the key current challenges in molecular biology. Although gene expression and chromatin state dynamics are ultimately encoded by constellations of binding sites recognized by regulators such as transcriptions factors (TFs) and microRNAs (miRNAs), our understanding of this regulatory code and its context-dependent read-out remains very limited. Given that there are thousands of potential regulators in mammals, it is not practical to use direct experimentation to identify which of these play a key role for a particular system of interest. We developed a methodology that models gene expression or chromatin modifications in terms of genome-wide predictions of regulatory sites and completely automated it into a web-based tool called ISMARA ( I ntegrated S ystem for M otif A ctivity R esponse A nalysis). Given only gene expression or chromatin state data across a set of samples as input, ISMARA identifies the key TFs and miRNAs driving expression/chromatin changes and makes detailed predictions regarding their regulatory roles. These include predicted activities of the regulators across the samples, their genome-wide targets, enriched gene categories among the targets, and direct interactions between the regulators. Applying ISMARA to data sets from well-studied systems, we show that it consistently identifies known key regulators ab initio. We also present a number of novel predictions including regulatory interactions in innate immunity, a master regulator of mucociliary differentiation, TFs consistently disregulated in cancer, and TFs that mediate specific chromatin modifications.
0
Citation309
0
Save
0

Adipose Tissue MicroRNAs as Regulators of CCL2 Production in Human Obesity

Carsten Daub et al.Jun 12, 2012
+14
N
A
C
In obesity, white adipose tissue (WAT) inflammation is linked to insulin resistance. Increased adipocyte chemokine (C-C motif) ligand 2 (CCL2) secretion may initiate adipose inflammation by attracting the migration of inflammatory cells into the tissue. Using an unbiased approach, we identified adipose microRNAs (miRNAs) that are dysregulated in human obesity and assessed their possible role in controlling CCL2 production. In subcutaneous WAT obtained from 56 subjects, 11 miRNAs were present in all subjects and downregulated in obesity. Of these, 10 affected adipocyte CCL2 secretion in vitro and for 2 miRNAs (miR-126 and miR-193b), regulatory circuits were defined. While miR-126 bound directly to the 3′-untranslated region of CCL2 mRNA, miR-193b regulated CCL2 production indirectly through a network of transcription factors, many of which have been identified in other inflammatory conditions. In addition, overexpression of miR-193b and miR-126 in a human monocyte/macrophage cell line attenuated CCL2 production. The levels of the two miRNAs in subcutaneous WAT were significantly associated with CCL2 secretion (miR-193b) and expression of integrin, α-X, an inflammatory macrophage marker (miR-193b and miR-126). Taken together, our data suggest that miRNAs may be important regulators of adipose inflammation through their effects on CCL2 release from human adipocytes and macrophages.
63

Growth rate controls the sensitivity of gene regulatory circuits

Thomas Julou et al.Apr 4, 2022
E
T
T
Abstract Unicellular organisms adapt to their changing environments by gene regulatory switches that sense chemical cues and induce specific target genes when the inducing signal is over a critical threshold. Using mathematical modeling we here show that, because growth rate sets the dilution rate of intra-cellular molecules, the sensitivity of gene regulatory switches generally decreases with growth rate, independent of their precise architecture. We confirm the modeling predictions by experimentally demonstrating that the concentration of inducer required for activating the lac operon in E. coli decreases quadratically with growth rate at the population level, and that growth-arrested cells become hyper-sensitive to inducer at the single-cell level. Moreover, we establish that this growth-coupled sensitivity allows bacteria to implement concentration-dependent sugar preferences, in which a new carbon source is used only if its concentration is high enough to improve upon the current growth rate of the cells. Using microfluidics in combination with time-lapse microscopy, we validate experimentally that this strategy governs how mixtures of glucose and lactose are used in E. coli and that the central regulator CRP plays a key role in implementing this strategy. Overall growth-coupled sensitivity provides a general mechanism through which cells can ‘mute’ external signals in beneficial conditions when growth is fast, and become highly sensitive to alternative nutrients or stresses when growth is slow or arrested.
63
Citation5
0
Save
Load More