Glutamate and dopamine systems play distinct roles in terms of neuronal signalling, yet both have been proposed to contribute significantly to the pathophysiology of schizophrenia. In this paper we assess research that has implicated both systems in the aetiology of this disorder. We examine evidence from post‐mortem, preclinical, pharmacological and in vivo neuroimaging studies. Pharmacological and preclinical studies implicate both systems, and in vivo imaging of the dopamine system has consistently identified elevated striatal dopamine synthesis and release capacity in schizophrenia. Imaging of the glutamate system and other aspects of research on the dopamine system have produced less consistent findings, potentially due to methodological limitations and the heterogeneity of the disorder. Converging evidence indicates that genetic and environmental risk factors for schizophrenia underlie disruption of glutamatergic and dopaminergic function. However, while genetic influences may directly underlie glutamatergic dysfunction, few genetic risk variants directly implicate the dopamine system, indicating that aberrant dopamine signalling is likely to be predominantly due to other factors. We discuss the neural circuits through which the two systems interact, and how their disruption may cause psychotic symptoms. We also discuss mechanisms through which existing treatments operate, and how recent research has highlighted opportunities for the development of novel pharmacological therapies. Finally, we consider outstanding questions for the field, including what remains unknown regarding the nature of glutamate and dopamine function in schizophrenia, and what needs to be achieved to make progress in developing new treatments.

Abstract Background There are over 25 licensed antipsychotic medications with diverse pharmacological and clinical profiles. Antipsychotics are commonly described as either ‘typical’ or ‘atypical’, but this does not accurately reflect pharmacological profiles. There is thus a need for a data driven antipsychotic classification scheme suitable for clinicians and researchers which maps onto both pharmacological and clinical effects. Method We analysed affinities of 27 antipsychotics for 42 receptors from 3,325 receptor binding studies. We used a clustering algorithm to group antipsychotics based on their pattern of receptor affinity. Using a machine learning model, we examined the ability of this grouping to predict antipsychotic-induced side effects quantified according to an umbrella review of clinical trial and treatment guideline data. Results Clustering resulted in four groups of antipsychotics. The predominant receptor affinity and effect/side effect ‘fingerprints’ of these four groups were defined, as follows: Group 1 - Muscarinic (M3-M5) receptor antagonism; Cholinergic and metabolic side effects. Group 2 - Dopamine (D2) partial agonism and adrenergic antagonism; Globally low side effect burden. Group 3 - Serotonergic and dopaminergic antagonism; Globally moderate side effect burden. Group 4 - Dopaminergic antagonism; Extrapyramidal and motor side effects. Groups 1 and 4 were more efficacious than clusters 2 and 3. The novel classification was superior to existing approaches when predicting side effects. Conclusions A receptor affinity-based grouping not only reflects compound pharmacology but also detects meaningful clinical differences to a greater extent than existing approaches. The approach has the potential to benefit both patients and researchers by guiding treatment and informing drug development.

Striatal hyperdopaminergia is implicated in the pathoetiology of schizophrenia, but how this relates to dopaminergic midbrain activity is unclear. Neuromelanin (NM)-sensitive magnetic resonance imaging provides a marker of long-term dopamine function. We examined whether midbrain NM-sensitive magnetic resonance imaging contrast-to-noise ratio (NM-CNR) was higher in people with schizophrenia than in healthy control (HC) participants and whether this correlated with dopamine synthesis capacity.

Aims While dopamine antagonists are an effective treatment for positive psychotic symptoms, they are rarely effective when it comes to treating the cognitive (memory, learning, planning, etc.) and negative (avolition and social withdrawal) symptoms of the disorder. Furthermore, for a sizeable proportion, standard dopamine antagonists are not effective for positive symptoms either. As such, refractory symptoms are a major burden for patients, carers, and clinical services. Methods To address this, The TUNE-UP (Treating Unmet Needs in Psychiatry) clinic in Oxford was established in September 2023 as an innovative solution aiming to: (A) Undertake an in-depth assessment of cognitive, negative, and positive symptoms; (B) Identify potentially modifiable causative factors contributing to refractory symptoms (e.g., cholinergic burden, sleep disturbances, physical comorbidities, affective symptoms); and (C) Implement management plans including community clozapine initiation where appropriate. We have analysed data from the clinic's initial five months of operation to establish a baseline understanding of our patient population and identify trends in symptoms. Results In the first five months of operations, 21 referrals were accepted comprising 80.9% males (mean age 43.3 years, SD 13.7). 3 were referred for cognitive symptoms, 1 for negative and cognitive symptoms, 11 for positive symptoms, 3 for medication optimisation, and 3 for clozapine re-titration. Of those fully assessed (N = 17), mean total symptom scores measured using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) were of mild/moderate severity (70.5, SD 18.4). Objective cognitive testing via the Screen for Cognitive Impairment in Psychiatry (SCIP) demonstrated a total mean score of 54.1 (SD 12.1), markedly below what would be expected in a matched control population (76.3). Cognitive scores were lower in those of older age (r = −0.62, p = 0.01). Subjective experience of cognitive impairment was measured using the Subjective Scale to Investigate Cognition in Schizophrenia, poor subjective cognition was associated with more severe negative symptoms (r = 0.57, p = 0.03), but not objective SCIP results (r = 0.12, p = 0.85). Conclusion Refractory positive symptoms remain a priority for clinicians, but cognitive and negative symptoms are highly prevalent reinforcing the need for a comprehensive approach. Routine structured assessment of all symptom domains is feasible in clinical practice. Future work should examine the longitudinal impact of various interventions on different symptom domains.

Abstract Objective Paediatric intensive care unit (PICU) admission represents a traumatic event for many children. Follow-up studies have found post-traumatic stress disorder (PTSD) rates of 10–30%, with a particular prevalence following admission for sepsis. Dysregulated inflammatory responses are associated with PTSD. Sepsis involves a marked inflammatory response but the relationship between this and PTSD have not been clearly established. In this study we investigate associations between the inflammatory response, psychosocial risk factors, and PTS symptoms following PICU admission for septic shock. We investigate the outcomes for children aged > 3 years, discharged from one PICU following admission for septic shock between 2010 and 2017. The study was a retrospective analysis of PICU-specific PTS symptoms reported by parents at any time since discharge via the Trauma and Behavior Health screen. Demographics, pre-morbid health characteristics, and exposure to other traumatic events were assessed. Clinical characteristics and blood test results at admission and at 48 h were recorded from clinical records. Multiple linear regression was used to investigate relationships between PTS symptom scores and predictor variables. Data for 65 participants (48% male, median assessment age 8.0 years) was available. Median time since admission was 5.1 years. 30.8% children scored at risk of PTSD at any time since discharge Symptoms were significantly associated with acute CRP rise (p 0.03), other trauma exposures (p = 0.01), and female gender (p =0.04). PTS symptoms in children who have survived septic shock are prevalent. These findings support a possible contribution of acute inflammatory changes, cumulative traumatic exposure, and female gender in post-PICU PTSD development.