Abstract RNA splicing is a key mechanism linking genetic variation with psychiatric disorders. Splicing profiles are particularly diverse in brain and difficult to accurately identify and quantify. We developed a new approach to address this challenge, combining long-range PCR and nanopore sequencing with a novel bioinformatics pipeline. We identify the full-length coding transcripts of CACNA1C in human brain. CACNA1C is a psychiatric risk gene that encodes the voltage-gated calcium channel Ca V 1.2. We show that CACNA1C ’s transcript profile is substantially more complex than appreciated, identifying 38 novel exons and 241 novel transcripts. Importantly, many of the novel variants are abundant, and predicted to encode channels with altered function. The splicing profile varies between brain regions, especially in cerebellum. We demonstrate that human transcript diversity (and thereby protein isoform diversity) remains under-characterised, and provide a feasible and cost-effective methodology to address this. A detailed understanding of isoform diversity will be essential for the translation of psychiatric genomic findings into pathophysiological insights and novel psychopharmacological targets.

Abstract Risk-taking behaviour is a key component of several psychiatric disorders and could influence lifestyle choices such as smoking, alcohol use and diet. As a phenotype, risk-taking behaviour therefore fits within a Research Domain Criteria (RDoC) approach, whereby identifying genetic determinants of this trait has the potential to improve our understanding across different psychiatric disorders. Here we report a genome wide association study in 116 255 UK Biobank participants who responded yes/no to the question “Would you consider yourself a risk-taker?” Risk-takers (compared to controls) were more likely to be men, smokers and have a history of psychiatric disorder. Genetic loci associated with risk-taking behaviour were identified on chromosomes 3 (rs13084531) and 6 (rs9379971). The effects of both lead SNPs were comparable between men and women. The chromosome 3 locus highlights CADM2 , previously implicated in cognitive and executive functions, but the chromosome 6 locus is challenging to interpret due to the complexity of the HLA region. Risk-taking behaviour shared significant genetic risk with schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit hyperactivity disorder and post-traumatic stress disorder, as well as with smoking and total obesity. Despite being based on only a single question, this study furthers our understanding of the biology of risk-taking behaviour, a trait which has a major impact on a range of common physical and mental health disorders.

Abstract Background There are over 25 licensed antipsychotic medications with diverse pharmacological and clinical profiles. Antipsychotics are commonly described as either ‘typical’ or ‘atypical’, but this does not accurately reflect pharmacological profiles. There is thus a need for a data driven antipsychotic classification scheme suitable for clinicians and researchers which maps onto both pharmacological and clinical effects. Method We analysed affinities of 27 antipsychotics for 42 receptors from 3,325 receptor binding studies. We used a clustering algorithm to group antipsychotics based on their pattern of receptor affinity. Using a machine learning model, we examined the ability of this grouping to predict antipsychotic-induced side effects quantified according to an umbrella review of clinical trial and treatment guideline data. Results Clustering resulted in four groups of antipsychotics. The predominant receptor affinity and effect/side effect ‘fingerprints’ of these four groups were defined, as follows: Group 1 - Muscarinic (M3-M5) receptor antagonism; Cholinergic and metabolic side effects. Group 2 - Dopamine (D2) partial agonism and adrenergic antagonism; Globally low side effect burden. Group 3 - Serotonergic and dopaminergic antagonism; Globally moderate side effect burden. Group 4 - Dopaminergic antagonism; Extrapyramidal and motor side effects. Groups 1 and 4 were more efficacious than clusters 2 and 3. The novel classification was superior to existing approaches when predicting side effects. Conclusions A receptor affinity-based grouping not only reflects compound pharmacology but also detects meaningful clinical differences to a greater extent than existing approaches. The approach has the potential to benefit both patients and researchers by guiding treatment and informing drug development.