A major challenge in understanding the cellular diversity of the brain has been linking activity during behavior with standard cellular typology. For example, it has not been possible to determine whether principal neurons in prefrontal cortex active during distinct experiences represent separable cell types, and it is not known whether these differentially active cells exert distinct causal influences on behavior. Here, we develop quantitative hydrogel-based technologies to connect activity in cells reporting on behavioral experience with measures for both brain-wide wiring and molecular phenotype. We find that positive and negative-valence experiences in prefrontal cortex are represented by cell populations that differ in their causal impact on behavior, long-range wiring, and gene expression profiles, with the major discriminant being expression of the adaptation-linked gene NPAS4. These findings illuminate cellular logic of prefrontal cortex information processing and natural adaptive behavior and may point the way to cell-type-specific understanding and treatment of disease-associated states.

Only recently have more specific circuit-probing techniques become available to inform previous reports implicating the rodent hippocampus in orexigenic appetitive processing1-4. This function has been reported to be mediated at least in part by lateral hypothalamic inputs, including those involving orexigenic lateral hypothalamic neuropeptides, such as melanin-concentrating hormone5,6. This circuit, however, remains elusive in humans. Here we combine tractography, intracranial electrophysiology, cortico-subcortical evoked potentials, and brain-clearing 3D histology to identify an orexigenic circuit involving the lateral hypothalamus and converging in a hippocampal subregion. We found that low-frequency power is modulated by sweet-fat food cues, and this modulation was specific to the dorsolateral hippocampus. Structural and functional analyses of this circuit in a human cohort exhibiting dysregulated eating behaviour revealed connectivity that was inversely related to body mass index. Collectively, this multimodal approach describes an orexigenic subnetwork within the human hippocampus implicated in obesity and related eating disorders.

The effects of context on the subjective experience of serotonergic psychedelics have not been fully examined in human neuroimaging studies, partly due to limitations of the imaging environment. Here, we administered saline or psilocybin to mice in their home cage or an enriched environment, immunofluorescently-labeled brain-wide c-Fos, and imaged cleared tissue with light sheet microscopy to examine the impact of context on psilocybin-elicited neural activity at cellular resolution. Voxel-wise analysis of c-Fos-immunofluorescence revealed differential neural activity, which we validated with c-Fos + cell density measurements. Psilocybin increased c-Fos expression in the neocortex, caudoputamen, central amygdala, and parasubthalamic nucleus and decreased c-Fos in the hypothalamus, cortical amygdala, striatum, and pallidum. Main effects of context and psilocybin-treatment were robust, widespread, and spatially distinct, whereas interactions were surprisingly sparse.

The default mode network (DMN) is thought to exhibit infraslow anticorrelated activity with dorsal attention (DAN) and salience (SN) networks across various behavioral states. To investigate the dynamics of activity across these networks on a finer timescale, we used human intracranial electroencephalography with simultaneous recordings within core nodes of the three networks. During attentional task performance, the three sites showed dissociable profiles of high-frequency broadband activity. Anticorrelated infraslow fluctuations of this activity were found across networks during task performance but also intermittently emerged during rest and sleep in concert with the expression of task-like network-level topographic patterns. Critically, on a finer timescale, DAN and SN activations preceded DMN deactivations by hundreds of milliseconds. Moreover, greater lagged, but not zero-lag, anticorrelation between DAN and DMN activity was associated with better attentional performance. These findings have implications for interpreting antagonistic network relationships and confirm the behavioral importance of time-lagged inter-network interactions.

Summary The ability to form episodic memories and later imagine them is integral to the human experience, influencing our recollection of the past and our ability to envision the future. While research on spatial navigation in rodents suggests the involvement of the medial temporal lobe (MTL), especially the hippocampus, in these cognitive functions, it is uncertain if these insights apply to the human MTL, especially regarding imagination and the reliving of events. Importantly, by involving human participants, imaginations can be explicitly instructed and their mental experiences verbally reported. In this study, we investigated the role of hippocampal theta oscillations in both real-world and imagined navigation, leveraging motion capture and intracranial electroencephalographic recordings from individuals with chronically implanted MTL electrodes who could move freely. Our results revealed intermittent theta dynamics, particularly within the hippocampus, which encoded spatial geometry and partitioned navigational routes into linear segments during real-world navigation. During imagined navigation, theta dynamics exhibited similar, repetitive patterns despite the absence of external environmental cues. Furthermore, a computational model, generalizing from real-world to imagined navigation, successfully reconstructed participants’ imagined positions using neural data. These findings offer unique insights into the neural mechanisms underlying human navigation and imagination, with implications for understanding episodic memory formation and retrieval in real-world settings.

Intracranial neurostimulation is a well-established treatment of neurologic conditions such as drug-resistant epilepsy (DRE) and movement disorders, and there is emerging evidence for using deep brain stimulation to treat obsessive-compulsive disorder (OCD) and depression. Nearly all published reports of intracranial neurostimulation have focused on implanting a single device to treat a single condition. The purpose of this review was to educate neurology clinicians on the background literature informing dual treatment of 2 comorbid neuropsychiatric conditions epilepsy and OCD, discuss ethical and logistical challenges to dual neuropsychiatric treatment with a single device, and demonstrate the promise and pitfalls of this approach through discussion of the first-in-human closed-looped