The new coronavirus, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has caused more than 210 000 deaths worldwide. However, little is known about the causes of death and the virus's pathologic features.To validate and compare clinical findings with data from medical autopsy, virtual autopsy, and virologic tests.Prospective cohort study.Autopsies performed at a single academic medical center, as mandated by the German federal state of Hamburg for patients dying with a polymerase chain reaction-confirmed diagnosis of COVID-19.The first 12 consecutive COVID-19-positive deaths.Complete autopsy, including postmortem computed tomography and histopathologic and virologic analysis, was performed. Clinical data and medical course were evaluated.Median patient age was 73 years (range, 52 to 87 years), 75% of patients were male, and death occurred in the hospital (n = 10) or outpatient sector (n = 2). Coronary heart disease and asthma or chronic obstructive pulmonary disease were the most common comorbid conditions (50% and 25%, respectively). Autopsy revealed deep venous thrombosis in 7 of 12 patients (58%) in whom venous thromboembolism was not suspected before death; pulmonary embolism was the direct cause of death in 4 patients. Postmortem computed tomography revealed reticular infiltration of the lungs with severe bilateral, dense consolidation, whereas histomorphologically diffuse alveolar damage was seen in 8 patients. In all patients, SARS-CoV-2 RNA was detected in the lung at high concentrations; viremia in 6 of 10 and 5 of 12 patients demonstrated high viral RNA titers in the liver, kidney, or heart.Limited sample size.The high incidence of thromboembolic events suggests an important role of COVID-19-induced coagulopathy. Further studies are needed to investigate the molecular mechanism and overall clinical incidence of COVID-19-related death, as well as possible therapeutic interventions to reduce it.University Medical Center Hamburg-Eppendorf.

Autopsies of deceased with a confirmed severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection can provide important insights into the novel disease and its course. Furthermore, autopsies are essential for the correct statistical recording of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) deaths. In the northern German Federal State of Hamburg, all deaths of Hamburg citizens with ante- or postmortem PCR-confirmed SARS-CoV-2 infection have been autopsied since the outbreak of the pandemic in Germany. Our evaluation provides a systematic overview of the first 80 consecutive full autopsies. A proposal for the categorisation of deaths with SARS-CoV-2 infection is presented (category 1: definite COVID-19 death; category 2: probable COVID-19 death; category 3: possible COVID-19 death with an equal alternative cause of death; category 4: SARS-CoV-2 detection with cause of death not associated to COVID-19). In six cases, SARS-CoV-2 infection was diagnosed postmortem by a positive PCR test in a nasopharyngeal or lung tissue swab. In the other 74 cases, SARS-CoV-2 infection had already been known antemortem. The deceased were aged between 52 and 96 years (average 79.2 years, median 82.4 years). In the study cohort, 34 deceased were female (38%) and 46 male (62%). Overall, 38% of the deceased were overweight or obese. All deceased, except for two women, in whom no significant pre-existing conditions were found autoptically, had relevant comorbidities (in descending order of frequency): (1) diseases of the cardiovascular system, (2) lung diseases, (3) central nervous system diseases, (4) kidney diseases, and (5) diabetes mellitus. A total of 76 cases (95%) were classified as COVID-19 deaths, corresponding to categories 1-3. Four deaths (5%) were defined as non-COVID-19 deaths with virus-independent causes of death. In eight cases, pneumonia was combined with a fulminant pulmonary artery embolism. Peripheral pulmonary artery embolisms were found in nine other cases. Overall, deep vein thrombosis has been found in 40% of the cases. This study provides the largest overview of autopsies of SARS-CoV-2-infected patients presented so far.

SUMMARY Skeletal muscle has an enormous plastic potential to adapt to various external and internal perturbations. While morphological changes in endurance-trained muscles are well-described, the molecular underpinnings of training adaptation are poorly understood. We aimed at defining the molecular signature of a trained muscle and unraveling the training statusdependent responses to an acute bout of exercise. Our results reveal that even though at baseline, the transcriptomes of trained and untrained muscles are very similar, training status substantially affects the transcriptional response to an acute challenge, both quantitatively and qualitatively, in part mediated by epigenetic modifications. Second, proteomic changes were elicited by different transcriptional modalities. Finally, transiently activated factors such as the peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α (PGC-1α) are indispensable for normal training adaptation. Together, these results provide a molecular framework of the temporal and training status-dependent exercise response that defines muscle plasticity in training. HIGHLIGHTS Very few persistent transcriptional events define the trained muscle. The training status determines the acute exercise response. Epigenetic changes shape the transcriptional specification of trained muscle. Absence of the key regulator PGC-1α causes suboptimal training adaptations.

Abstract Circadian rhythms, governed by the dominant central clock, in addition to various peripheral clocks, regulate almost all biological processes, including sleep–wake cycles, hormone secretion and metabolism. In certain contexts, the regulation and function of the peripheral oscillations can be decoupled from the central clock. However, the specific mechanisms underlying muscle‐intrinsic clock‐dependent modulation of muscle function and metabolism remain unclear. We investigated the outcome of perturbations of the primary and secondary feedback loops of the molecular clock in skeletal muscle by specific gene ablation of Period circadian regulator 2 ( Per2 ) and RAR‐related orphan receptor alpha ( Rorα ), respectively. In both models, a dampening of core clock gene oscillation was observed, while the phase was preserved. Moreover, both loops seem to be involved in the homeostasis of amine groups. Highly divergent outcomes were seen for overall muscle gene expression, primarily affecting circadian rhythmicity in the PER2 knockouts and non‐oscillating genes in the RORα knockouts, leading to distinct outcomes in terms of metabolome and phenotype. These results highlight the entanglement of the molecular clock and muscle plasticity and allude to specific functions of different clock components, i.e. the primary and secondary feedback loops, in this context. The reciprocal interaction between muscle contractility and circadian clocks might therefore be instrumental to determining a finely tuned adaptation of muscle tissue to perturbations in health and disease. image Key points Specific perturbations of the primary and secondary feedback loop of the molecular clock result in specific outcomes on muscle metabolism and function. Ablation of Per2 (primary loop) or Rorα (secondary loop) blunts the amplitude of core clock genes, in absence of a shift in phase. Perturbation of the primary feedback loop by deletion of PER2 primarily affects muscle gene oscillation. Knockout of RORα and the ensuing modulation of the secondary loop results in the aberrant expression of a large number of non‐clock genes and proteins. The deletion of PER2 and RORα affects muscle metabolism and contractile function in a circadian manner, highlighting the central role of the molecular clock in modulating muscle plasticity.

ABSTRACT Backround Anterior gradient 2 (AGR2) is a resident endoplasmic reticulum (ER) protein with a vital role in embryonal development, mucus maturation, tissue regeneration, and wound healing. Methods To determine the prevalence and clinical significance of AGR2 expression in cancer, a tissue microarray containing 14,966 tumors from 134 different tumor types and subtypes as well as 608 samples of 76 different normal tissue types was analyzed by immunohistochemistry (IHC). Results AGR2 positivity was found in 103 of 134 tumor categories, and 83 tumor categories contained at least one strongly positive case. AGR2 expression was most frequently seen in tumors of the female genital tract, particularly adenocarcinomas (up to 100%), various breast cancer subtypes (57.1%–100%), urothelial carcinoma (74.6%–100%), adenocarcinomas of the upper and lower gastrointestinal tract (93.6%–99.6%), and pancreaticobiliary cancers (65.2%–98.2%). AGR2 positivity was slightly less common in squamous cell carcinomas (46.4%–77.3%) and mainly absent in mesenchymal and lymphoid tumors. While AGR2 expression was only weak or absent in the normal thyroid, it was moderate to strong in 46.0% of adenomas, 52.8% of follicular carcinomas, and 81.8% of papillary carcinomas of the thyroid. High AGR2 expression was strongly linked to poor ISUP ( p < 0.0001), Fuhrman ( p < 0.0001), and Thoenes ( p < 0.0001) grades as well as advanced pT stage ( p = 0.0035) in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Low AGR2 expression was associated with high BRE grade in breast cancer ( p = 0.0049), nodal metastasis ( p = 0.0275) and RAS mutation ( p = 0.0136) in colorectal cancer, nodal metastasis ( p = 0.0482) in endometrioid endometrial carcinoma, high grade in noninvasive urothelial carcinoma ( p = 0.0003), and invasive tumor growth in urothelial carcinoma ( p < 0.0001). Conclusions It is concluded that AGR2 expression occurs in a broad range of different tumor entities and that AGR2 assessment may serve as a diagnostic aid for the distinction of thyroidal neoplasms and as a prognostic marker in various cancer types.

Major diagnostic and therapeutic changes led to the implementation of the 'lung cancer diagnosis in small biopsies and cytology specimens' concept in the WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart in 2015. Touch imprints are an established technique in cytology that provides a rapid and minimally invasive method for morphological diagnoses of clinical specimens, accurate subtyping, and molecular characterizations of malignancies. The extended diagnostic requirements from the increasingly limited material provided by minimally invasive biopsy techniques pose major challenges for pathology. Recognizing the relevant features and potential pitfalls is essential for cytologists to avoid misinterpretation.