Abstract Low birth weight (LBW) offspring are at increased risk for developing insulin resistance, a key precursor in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Altered skeletal muscle vasculature, extracellular matrix, amino acid and mitochondrial lipid metabolism, and insulin signaling are implicated in this pathogenesis. Using uteroplacental insufficiency (UPI) to induce intrauterine growth restriction (IUGR) and LBW in the guinea pig, we investigated the relationship between UPI-induced IUGR/LBW and later life skeletal muscle arteriole density, fibrosis, amino acid and mitochondrial lipid metabolism, markers of insulin signaling and glucose uptake, and how a postnatal high-fat, high-sugar “Western” diet (WD) modulates these changes. Muscle of 145-day-old male LBW glucose tolerant offspring displayed diminished vessel density and altered acylcarnitine levels. Disrupted muscle insulin signaling despite maintained whole-body glucose homeostasis also occurred in both LBW and WD-fed male ‘lean’ offspring. Additionally, postnatal WD unmasked LBW-induced impairment of mitochondrial lipid metabolism as reflected by increased acylcarnitine accumulation. This study provides evidence that early markers of skeletal muscle metabolic dysfunction appear to be influenced by the in utero environment and interact with a high fat-sugar postnatal environment to exacerbate altered mitochondrial lipid metabolism promoting mitochondrial overload.

ABSTRACT Background Exposure to high maternal adiposity in utero is a significant risk factor for the later-life development of metabolic syndrome (MetS), including non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). We have previously shown that high pre-pregnancy adiposity programs adipose tissue dysfunction in the offspring, leading to spillover of fatty acids into the circulation, a key pathogenic event in obesity-associated MetS. Herein, we hypothesized that programming of adipose tissue dysfunction in offspring born to overweight dams increases the risk for developing NAFLD. Results Females heterozygous for leptin receptor deficiency (Het db ) were used as a model of high pre-pregnancy adiposity. Wild-type (Wt) offspring born to Het db pregnancies gained significantly more body fat following high fat/fructose diet (HFFD) compared to Wt offspring born to Wt dams. HFFD increased circulating free fatty acids (FFA) in male offspring of control dams, while FFA levels were similar in HFFD-fed offspring from Wt dams compared to CD or HFFD-Wt offspring from Het db dams. Despite female-specific protection from diet-induced FFA spillover, both male and female offspring from Het db . dams were more susceptible to diet-induced hepatosteatosis. Lipidomic analysis revealed that CD-offspring of overweight dams had decreased hepatic PUFA levels compared to control offspring. Changes to saturated fatty acids (SFA) and the de novo lipogenic (DNL) index were diet driven; however, there was a significant effect of the intrauterine environment on FA elongation and Δ9 desaturase activity. Conclusion High maternal adiposity during pregnancy programs a susceptibility to diet-induced hepatosteatosis.

ABSTRACT Aims Structural analogues of bisphenol A (BPA), including BPS and BPF, are emerging environmental toxicants as their presence in the environment is rising since new regulatory restrictions were placed on BPA-containing infant products. The adipogenesis-enhancing effect of bisphenols may explain the link between human exposure and metabolic disease; however, underlying molecular pathways remain unresolved. Results Exposure to BPS, BPF, BPA or ROS generators enhanced lipid droplet formation and expression of adipogenic markers after induction of differentiation in adipose-derived progenitors isolated from mice. RNAseq analysis in BPS-exposed progenitors revealed modulation in pathways regulating adipogenesis and responses to oxidative stress. ROS was higher in bisphenol-exposed cells, while co-treatment with antioxidants attenuated adipogenesis and abolished the effect of BPS. There was a loss of mitochondria membrane potential in BPS-exposed cells and mitochondria-derived ROS contributed to potentiation of adipogenesis by BPS and its analogues. Male mice exposed to BPS during gestation had higher whole-body adiposity, as measured by TD-NMR, while postnatal exposure had no impact on adiposity in either sex. Innovation These findings support existing evidence showing a role for ROS in regulating adipocyte differentiation and are the first to highlight ROS as a unifying mechanism that explains the pro-adipogenic properties of BPA and its structural analogues. Conclusion ROS act as signaling molecules in the regulation of adipocyte differentiation and mediate bisphenol-induced potentiation of adipogenesis.

SUMMARY Mounting evidence supports an instructive role for metabolism in stem cell fate decisions. However, much is yet unknown about how fetal metabolism changes during mammalian development and how altered maternal metabolism shapes fetal metabolism. Here, we present a descriptive atlas of in vivo fetal murine metabolism during mid-to-late gestation in normal and diabetic pregnancy. Using 13 C-glucose and LC-MS, we profiled the metabolism of fetal brains, hearts, livers, and placentas harvested from pregnant dams between embryonic days (E)10.5 and 18.5. Comparative analysis of our large metabolomics dataset revealed metabolic features specific to fetal tissues developed under a hyperglycemic environment as well as metabolic signatures that may denote developmental transitions during euglycemic development. We observed sorbitol accumulation in fetal tissues and altered neurotransmitter levels in fetal brains isolated from dams with maternal hyperglycemia. Tracing 13 C-glucose revealed disparate nutrient sourcing in fetuses depending on maternal glycemic states. Regardless of glycemic state, histidine-derived metabolites accumulated during late development in fetal tissues and maternal plasma. Our rich dataset presents a comprehensive overview of in vivo fetal tissue metabolism and alterations occurring as a result of maternal hyperglycemia.