Normal brain function depends critically on moment-to-moment regulation of oxygen supply by the bloodstream to meet changing metabolic needs. Neurovascular coupling, a range of mechanisms that converge on arterioles to adjust local cerebral blood flow ( CBF), represents our current framework for understanding this regulation. We modeled the combined effects of CBF and capillary transit time heterogeneity (CTTH) on the maximum oxygen extraction fraction ( OEF max ) and metabolic rate of oxygen that can biophysically be supported, for a given tissue oxygen tension. Red blood cell velocity recordings in rat brain support close hemodynamic—metabolic coupling by means of CBF and CTTH across a range of physiological conditions. The CTTH reduction improves tissue oxygenation by counteracting inherent reductions in OEF max as CBF increases, and seemingly secures sufficient oxygenation during episodes of hyperemia resulting from cortical activation or hypoxemia. In hypoperfusion and states of blocked CBF, both lower oxygen tension and CTTH may secure tissue oxygenation. Our model predicts that disturbed capillary flows may cause a condition of malignant CTTH, in which states of higher CBF display lower oxygen availability. We propose that conditions with altered capillary morphology, such as amyloid, diabetic or hypertensive microangiopathy, and ischemia—reperfusion, may disturb CTTH and thereby flow-metabolism coupling and cerebral oxygen metabolism.

Noninvasively detecting and characterizing modulations in cellular scale micro-architecture remains a desideratum for contemporary neuroimaging. Diffusion MRI (dMRI) has become the mainstay methodology for probing microstructure, and, in ischemia, its contrasts have revolutionized stroke management. Diffusion kurtosis imaging (DKI) has been shown to significantly enhance the sensitivity of stroke detection compared to its diffusion tensor imaging (DTI) counterparts. However, the interpretation of DKI remains ambiguous as its contrast may arise from competing kurtosis sources related to the anisotropy of tissue components, diffusivity variance across components, and microscopic kurtosis (e.g., arising from cross-sectional variance, structural disorder, and restriction). Resolving these sources may be fundamental for developing more specific imaging techniques for stroke management, prognosis, and understanding its pathophysiology. In this study, we apply Correlation Tensor MRI (CTI) - a double diffusion encoding (DDE) methodology recently introduced for deciphering kurtosis sources based on the unique information captured in DDE's diffusion correlation tensors - to investigate the underpinnings of kurtosis measurements in acute ischemic lesions. Simulations for the different kurtosis sources revealed specific signatures for cross-sectional variance (representing neurite beading), edema, and cell swelling. Ex vivo CTI experiments at 16.4 T were then performed in an experimental photothrombotic stroke model 3 h post-stroke (N = 10), and successfully separated anisotropic, isotropic, and microscopic non-Gaussian diffusion sources in the ischemic lesions. Each of these kurtosis sources provided unique contrasts in the stroked area. Particularly, microscopic kurtosis was shown to be a primary "driver" of total kurtosis upon ischemia; its large increases, coupled with decreases in anisotropic kurtosis, are consistent with the expected elevation in cross-sectional variance, likely linked to beading effects in small objects such as neurites. In vivo experiments at 9.4 T at the same time point (3 h post ischemia, N = 5) demonstrated the stability and relevance of the findings and showed that fixation is not a dominant confounder in our findings. In future studies, the different CTI contrasts may be useful to address current limitations of stroke imaging, e.g., penumbra characterization, distinguishing lesion progression form tissue recovery, and elucidating pathophysiological correlates.

Abstract Repetitive mild traumatic brain injury (mTBI) has long term health effects and may result in the development of neurodegenerative or neuropsychiatric disorders. Histology shows axonal and dendritic beading, synaptic atrophy, vasodilation and gliosis occuring within hours/days post-mTBI. However, current neuroimaging techniques are unable to detect the early effects of repetitive mTBI. Consequently, mTBI brain scans are normal appearing and inconclusive. Hence, neuroimaging markers capable of detecting subtle microstructural and functional alterations are needed. We present results from longitudinal, multiparametric magnetic resonance imaging (MRI) assessment of repetitive mTBI in rats. We employ advanced in-vivo diffusion MRI (dMRI) to probe brain microstructural alterations, perfusion MRI to assess cerebral blood flow (CBF), close to the injury site, and proton MR spectroscopy to assess metabolic alterations in the ipsilateral cerebral cortex. High resolution anatomical scans were also acquired. In agreement with clinical observations, anatomical scans of rats were normal appearing even after repeated mTBI. Throughout, significance is regarded as p<0.05 post false discovery rate correction. dMRI revealed significant microstructural remodelling in ipsilateral hippocampus (reduced radial kurtosis), may be due to axonal/dendritic beading, demyelination, synaptic atrophy and edema. Consistent with prior reports of reduced cell/fiber density in mTBI, we find significantly increased mean diffusivity in ipsilateral corpus callosum. We also find significantly decreased glutathione (GSH) and increased total Choline (tCho) following second and third mTBI (vs baseline), also reported in clinical mTBI cohorts. Reduced GSH suggests oxidative stress and increase in tCho indicate cell damage/repair. CBF did not change significantly, however, high variability in CBF following the second and third mTBI suggest increased variability in CBF likely due to tissue hypoxia and oxidative stress. Oxidative stress may affect capillary blood flow by disturbing pericyte capillary contraction. Around 40% of pericytes retract after mTBI causing pericyte depletion and white matter dysfunction as suggested by dMRI findings. Multiparametric MRI detects meaningful mTBI-induced alterations otherwise undetectable with conventional MRI. Similar strategies may provide useful information to aid diagnosis of human mTBI.

Abstract Marčenko-Pastur (MP) PCA denoising is emerging as an effective means for noise suppression in MRI acquisitions with redundant dimensions. However, MP-PCA performance is severely compromised by spatially correlated noise – an issue typically affecting most modern MRI acquisitions – almost to the point of returning the original images with little or no noise removal. In this study, we develop and apply two new strategies that enable efficient and robust denoising even in the presence of severe spatial correlations. This is achieved by measuring a-priori information about the noise variance and combing these estimates with PCA denoising thresholding concepts. The two denoising strategies developed here are: 1) General PCA (GPCA) denoising that uses a-priori noise variance estimates without assuming specific noise distributions; and 2) Threshold PCA (TPCA) denoising which removes noise components with a threshold computed from a-priori estimated noise variance to determine the upper bound of the MP distribution. These strategies were tested in simulations with known ground truth and applied for denoising diffusion MRI data acquired using pre-clinical (16.4T) and clinical (3T) MRI scanners. In synthetic phantoms, MP-PCA failed to denoise spatially correlated data, while GPCA and TPCA correctly classified all signal/noise components. In cases where the noise variance was not accurately estimated (as can be the case in many practical scenarios), TPCA still provides excellent denoising performance. Our experiments in pre-clinical diffusion data with highly corrupted by spatial correlated noise revealed that both GPCA and TPCA robustly denoised the data while MP-PCA denoising failed. In in vivo diffusion MRI data acquired on a clinical scanner in healthy subjects, MP-PCA weakly removed noised, while TPCA was found to have the best performance, likely due to misestimations of the noise variance. Thus, our work shows that these novel denoising approaches can strongly benefit future pre-clinical and clinical MRI applications.

ABSTRACT Noninvasively detecting and characterizing modulations in cellular scale micro-architecture is a desideratum for contemporary neuroimaging. Diffusion MRI (dMRI) has become the mainstay methodology for probing microstructure, and, in ischemia, its contrasts have revolutionized stroke management. However, the biological underpinnings of the contrasts observed in conventional dMRI in general and in ischemia in particular are still highly debated since the markers only indirectly reporter on microstructure. Here, we present Correlation Tensor MRI (CTI), a method that rather than measuring diffusion, harnesses diffusion correlations as its source of contrast. We show that CTI can resolve the sources of diffusional kurtosis, which in turn, provide dramatically enhanced specificity and sensitivity towards ischemia. In particular, the sensitivity towards ischemia nearly doubles, both in grey matter (GM) and white matter (WM), and unique signatures for neurite beading, cell swelling, and edema are inferred from CTI. The enhanced sensitivity and specificity endowed by CTI bodes well for future applications in biomedicine, basic neuroscience, and in the clinic.

Glioblastomas are aggressive brain tumors with dismal prognosis. One of the main bottlenecks for developing more effective therapies for glioblastoma stems from their histologic and molecular heterogeneity, leading to distinct tumor microenvironments and disease phenotypes. Effectively characterizing these features would improve the clinical management of glioblastoma. Glucose flux rates through glycolysis and mitochondrial oxidation have been recently shown to quantitatively depict glioblastoma proliferation in mouse models (GL261 and CT2A tumors, 38±3 mm 3 ) using dynamic glucose-enhanced (DGE) deuterium spectroscopy. However, the spatial features of tumor microenvironment phenotypes remain hitherto unresolved. Here, we develop a DGE Deuterium Metabolic Imaging (DMI) approach for profiling tumor microenvironments through glucose conversion kinetics. Using a multimodal combination of tumor mouse models, novel strategies for spectroscopic imaging and noise attenuation, and histopathological correlations, we show that tumor lactate turnover mirrors phenotype differences between GL261 and CT2A mouse glioblastoma (59±7 mm 3 ), whereas peritumoral glutamate-glutamine recycling is a potential marker of invasion capacity in pooled cohorts, linked to secondary brain lesions. Our findings were validated by histopathological characterization of each tumor, including cell density and proliferation, peritumoral infiltration, and distant migration. Our study bodes well for precision neuro-oncology, highlighting the importance of mapping glucose flux rates to better understand the metabolic heterogeneity of glioblastoma and its links to disease phenotypes.

The striatum and thalamus are subcortical structures intimately involved in addiction. The morphology and microstructure of these have been studied in murine models of cocaine addiction, showing an effect of drug use, but also chronological age in morphology. Human studies using non-invasive MRI have shown inconsistencies in volume changes, and have also shown an age effect. In this exploratory study, we used MRI-based volumetric and novel shape analysis, as well as a novel fast diffusion kurtosis imaging sequence to study the morphology and microstructure of striatum and thalamus in crack cocaine addiction (CA) compared to matched healthy controls (HC), while investigating the effect of age and years of cocaine consumption. We did not find significant differences in volume and mean kurtosis (MKT) between groups. However, we found significant contraction of nucleus accumbens in CA compared to HC. We also found significant age related changes in volume and MKT of CA in striatum and thalamus that are different to those seen in normal aging. Interestingly, we found different effects and contributions of age and years of consumption in volume, displacement and MKT changes, suggesting each measure provides different but complementing information about morphological brain changes and that not all changes are related to the toxicity or the addiction to the drug. Our findings suggest that the use of finer methods and sequences provide complementing information about morphological and microstructural changes in cocaine addiction, and that brain alterations in cocaine addiction are related cocaine use and age differently.